在一些新穎的方法中，抑製RNaseH的化合物被科學家觀察到，並介紹其有望成為抗B肝感染藥物。要知道最早被科學界鑒定出的HBV RNaseH抑製劑是β-thujaplicinol，接下來小番健康就介紹一下，關於這種新方法和新藥研發前景。
B肝新機理化合物，抑製RNaseH活性，可終止逆轉錄過程
相信人們更主要還是對衣殼組裝調節劑、RNA干擾、反義寡核苷酸等新方法更熟悉，但對RNaseH並不一定有所了解。RNaseH指的是核糖核酸酶H抑製劑，核糖核酸酶H是內切酶，它主要是通過未成熟的核衣殼內逆轉錄酶，降解負極性DNA鏈合成過程中的病毒pgRNA。抑製B肝病毒的RNaseH活性，可以導致長DNA，並終止逆轉錄過程。
因此，由於新合成的病毒體包含有缺陷的基因組，所以它們是非傳染性的，像抑製RNaseH的化合物才能夠有希望成為抗HBV新藥物開發方向。RNaseH的催化位點包含1個和2個Mg2 +離子配位的“ DEDD”（天冬氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基序。當RNA水解過程時，這2種Mg2 +都是不可或缺的。當前，所有已知的B肝病毒RNaseH抑製劑，基本都含有這2個陽離子螯合的3個電子供體（O或N）。
RNaseH抑製劑主要分為2個化學類別：α-羥基對苯二酚（α-HTs）和N-羥基酰亞胺。N-羥基酰亞胺主要包含N-羥基異喹啉二酮（HID）、N-羥基萘啶二酮（HNO）、N-羥基吡啶二酮（HPD）和N-羥基嘧啶二酮。前面提及最早鑒定出的該類化合物是β-thujaplicinol，β-thujaplicinol能夠阻斷EC50值，分別是5.9和2.3μM的HBV基因組為D和H的RNaseH 。
基於上述發現，科學界已經設計與合成了幾種新穎的羥基化托酚酮類似物，這些類似物可以抑製B肝病毒複製，其EC50值低至0.34μM，而CC50值高達100μM。在分子測定時，科學家還發現該類化合物抑製B肝病毒RNaseH活性，並在動物模型中抑製病毒血症。對羥基化的托酚酮環的進一步結構-活性關係研究表明，對於HBV RNaseH抑製而言，α-OH取代是不可或缺的。
R1、R2和R3位的大取代導致抑製活性降低，這說明磺酰基或內酯取代基可以提高藥效。基於這些發現，目前已經被科學界證實，這也突出了酰胺取代的α-HTs作用。科學界已知的所有4類N-羥基酰亞胺，都能夠在適當的位置包含N或O原子，以與α-HTs相同的方式螯合2個Mg2 +離子，並且抑製RNaseH。全球已有幾種類似物被合成出來，科學家還對它們進行了藥理學評估，評估它們的HBV RNaseH抑製活性；
這種抑製活性結果表明，低EC50值（低至110 nM），有限的細胞毒性（多數CC50值在25至100μM之間）和TI值> 300。科學家還在體內評估了這類化合物中的其中一種，結果證實了N-羥基酰亞胺是一種有效的B肝病毒RNaseH抑製劑。對RNaseH抑製劑研究還發現，它的抑製作用不太可能會受到B肝病毒廣泛的遺傳多樣性影響，而且這種RNaseH抑製劑已經顯示出，和具有不同作用機理的抗病毒化合物有著強大協同活性；
簡單的講，這種新發現新機理化合物，它們在將來有可能成為潛在地用於抗HBV感染的有效聯合藥物組合方案。返回搜狐，查看更多
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