由吉利德科學公司研發 的治療慢性B肝明星葯——丙酚替諾福韋（TAF） 已在中國正式上市。但在此之前，有關TAF的「傳說」 可是流傳了許久，為什麼它能以 1/10 的劑量發揮同等 的療效並且降低對腎臟、骨 骼的不良影響，與替諾福韋 二吡呋酯（TDF）相比，它的 肝臟靶向機制如何理解？在上市會上，TAF 的發明人、吉利德科學全球研發執行副 總裁 William A Lee 博士回顧了 TAF 的研發歷程。從這個歷程中，我們看到了科 學家們只求更好的決心。
結構改進帶來全新特性：
減少藥物引起的腎損傷，歸根結底是減少替諾福韋在外周的暴露。
一 方面，提高替諾福韋前體藥物在血漿中的穩定性，優化細胞內的代謝，從而 提高細胞內的藥物濃度；
另一方面，降低細胞外的藥物濃度，減少藥物對腎臟骨骼的影響。
經過對大量分子實體藥物的篩選和測試，經過反覆的失敗、嘗試、權衡，十幾年後，Lee及同事終於獲得了TAF。 TAF通過被動擴散和主動攝取 （通過兩個肝吸收轉運蛋白——有機陰離子轉運多肽1B1 和 1B3， OATP1B1和OATP1B3）兩種方式進入肝細胞，被動擴散是進入肝細胞的主要機制。進入肝細胞後，TAF主要由羧酸酯酶1（CES1）水解，組織蛋白酶 A在其活化中起次要作用。TAF主要經糞便排泄，不到1%經腎臟排泄。 TAF具有高蛋白結合率（80%）， 其體外血漿半衰期達90分鐘，達TDF 的200倍（0.4分鐘），在血漿中更穩定。 TAF 能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。TAF患者腎臟和 骨骼的安全性優於 TDF。這些結果 支持TAF在全球各地相繼獲批應用，支持TAF先後獲得 EASL 指南和 AASLD 指南等權威指南的推薦，作為慢性B肝的一線口服藥物。
發現TDF的腎損傷缺點：
TDF（替諾福韋）具有強效抗病毒作用和高 耐葯基因屏障，作為當前各大指南推 薦的慢B肝一線口服藥物在全球廣泛 應用。來自TDF全球 3 期臨床試驗 的結果顯示，慢B肝患者長期應用 TDF 治療，在有效抑製病毒的同時， 可帶來肝組織學的改善，肝纖維化、肝硬化逆轉，炎症消退。同時，TDF 還 作為抗愛滋病病毒雞尾酒療法中的重要組分發揮作用。
儘管TDF的整體安全性很好，但有報導顯示，其在少部分患者中可引起腎損傷，包括急性腎功能衰竭和范科尼綜合征（伴有嚴重低磷血症的腎小管損傷）。另外，TDF 與骨密度下降和骨代謝生化標誌物水準的增加相關，提示與對照物相比，骨周轉增加。 因此，在應用 TDF 時，尤其是在高危人群中，應注意監測腎功能和骨密度。
為什麼TDF 會存在骨骼和腎臟的安全隱患呢？這要從其機制說起。 TDF 和TAF 都屬於無環核苷酸類似物，是替諾福韋（TFV）的前體。無環核苷酸類似物具有獨特的、有利的細胞內藥理作用，這使得它們相對於核苷類似物具有體內藥效顯著、給葯間隔時間長以及安全性更好的優點。 TFV本身幾乎不被胃腸道吸收， 因此通過酯化、成鹽成為TDF或TAF 後才可以被人體吸收利用。TDF 和 TAF在被腸道吸收進入人體後，在肝細胞內水解、磷酸化，轉化成為二磷酸替諾福韋（TDF-DV）發揮抗HBV的 活性作用。外周的 TFV 通過腎小球濾過和近端小管細胞主動分泌清除， 是TDF引起腎臟損傷的主要原因。
未來的新治療手段值得期待：
從TDF 到TAF，結構上的一個變化帶來了巨大的進步。這使得 TAF具備更好的血漿穩定性，能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降。 將來，我們希望能通過固定的療程取 得B肝的臨床治癒、甚至是病毒學治 愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒 基因片段）。在未來的新治療手段中， TAF 或許會作為基礎用藥繼續發揮 作用。希望以此為起點，有朝一日B肝的治療和C肝一樣，實現每天一片 藥物，短期內治癒。
目前TAF上市後的價格如下：
美國版叫Vemlidy：1000美元*12=12000美元/年，摺合人民幣是8萬元
印度仿製葯合眾美康價：380*12=4560元/年
中國版叫韋立得：1180*12=14160元/年
溫馨提示：
B肝患者不要因為B肝病情已自暴自棄，如此多的科學家們都在努力的研發治癒葯，所以，未來是光明的，保養好自己的身體，等待B肝治癒期的到來！
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