中國研究型醫院學會糖尿病學專業委員會聯合醫咖會推出：研醫論道。針對糖尿病領域的指南、最新文獻、會議資訊，學會專家深度解讀，全方位剖析領域熱點！第20期由陸軍總醫院的呂肖鋒教授帶來『持續血糖監測（CGM）』的進展總結。本欄目將持續更新，敬請關注！
眾所周知，新技術、新思路的出現能夠改變糖尿病管理的理念。隨著持續血糖監測（CGM）設備可靠性的提高，我們有理由相信它能夠改變糖尿病傳統管理方式，並改善1型糖尿病和2型糖尿病患者個體化治療方式。通過該類設備，我們可以獲得針對某一患者24h完整的血糖監測曲線圖，它比HbA1C和末梢指血血糖自我監測提供了更多的臨床資訊，可以指導我們如何更好地控制患者的血糖水準。
為了更深入揭示CGM的價值，我們總結了發表在Diabetes Care雜誌的幾篇有關CGM近期進展的文章。
首先值得關注的是美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會聯合制定的共識，其標題為「關於改善CGM系統的臨床價值和效用的相關問題和建議」[1]。這篇聯合共識回顧了已有的臨床數據，進而總結了現有CGM系統的優缺點，同時還為此類設備的用戶們提供了更全面的使用指導，並強調了操作時的安全性問題。此外，Diabetes Care雜誌還發表了另外兩篇與之相關的文章。其中一篇總結了來自不同研究組的專家學者們對現有監測1型糖尿病患者血糖水準方法（不包括HbA1C）的不同看法，根據CGM血糖曲線圖對低血糖事件的分類和血糖達標比例進行了探討，並對1型糖尿病患者使用自我監測設備的優缺點進行了分析[2]。在另外一篇文章中，學者們回顧了來自世界範圍內多份CGM數據，認為應用此類設備可以有效改善患者血糖控制，並討論了來自不同CGM設備的數據進行標準格式化的必要性[3]。儘管我們可以看到兩篇文章中有一些重複的標題和觀點，但每一篇強調的重點是不同的。CGM潛在價值引起來國內外學者熱情的討論，而當我們總結此上三篇文章時[1-3]，發現它們都贊同了以下兩個觀點：1. 標準化定義CGM相關術語和規範化監測結果的報告方式。
2. 重新修正低血糖症的分類，主要分為以下三種程度：① 需要搶救的嚴重低血糖；② 臨床顯著低血糖（血糖<54mg/dL，即3.0mmol/L）；③ 低血糖警戒值（血糖介於54-70mg/dL，即3.0-3.9mmol/L）。
此分類將會簡化低血糖症的治療方法，明確不同分類下如何選擇不同藥物進行治療。我們相信標準化CGM數據的收集和報告可以推動糖尿病治療評價方式的進一步完善，提供新的思路，而其中低血糖症的分類或許可以作為一種可靠的評價指標。
總結了以上三篇文章，我們認為有一些值得關注的重要問題仍未得到解決。例如，臨床上哪一類型患者適用CGM來監測血糖水準？怎樣更有效地指導患者了解並操作CGM設備？如何定義不同類型患者的血糖目標值？以及如何個體化每一個患者安全耐受的低血糖水準和頻次等等。
以上這些未解答的問題反映出我們對於日常血糖監測模式對糖尿病併發症的影響，以及對於降血糖治療風險評估等問題考慮的並不周全。值得慶幸的是，CGM現在可以作為有效的觀察手段來解答以上未明確的問題，同樣也可以為臨床指導和臨床型研究提供可靠的數據。
現有的一些研究結果已經解答了一部分有關個體化治療的相關問題。例如，有研究小組收集的CGM數據驗證了高加索人和非裔美國人在HbA1C對應血糖水準的關係上存在差異的假說[4]。並且眾所周知，同一種族內個體的差異性也是顯著的[5]，而利用CGM的數據結果或許可以確定某一患者HbA1C和血糖均值的關係，進而建立一個HbA1C目標值，完善個體化治療方案。血糖變異性是另一個在血糖調節方面沒有足夠的臨床相關性證據的觀察指標。然而現在能夠通過分析CGM結果，從而在一系列風險因素中明確血糖變異性對微血管併發症或動脈粥樣硬化的影響[6]，並證實了其影響程度超過了HbA1C。此外，CGM提供的數據還能夠幫助我們系統性地分析低血糖症和心血管事件、死亡率的關係。例如，眾所周知，在1型糖尿病中低血糖症能夠引發心律不齊[7]，但目前仍缺乏有效數據來明確此類事件的發生率以及其與猝死之間的關係。在2型糖尿病中，嚴重的低血糖可以增加患者的死亡風險率，但是低血糖還不是療效評估中明確的危險指標[8,9]。針對以上問題，我們相信通過分析一系列以應用CGM為前提、以心血管事件為終點的試驗數據可以得到解答。
令人興奮的是，現階段臨床試驗中可以將CGM數據作為結果測量指標之一。到目前為止，臨床試驗中不同低血糖分類的風險評估被一些客觀事實所限制，如很多無癥狀的低血糖事件未被病人察覺，因此病人沒有反饋給研究人員。在此前研究中，我們依賴頻繁的、定時的血糖測定來記錄無癥狀的低血糖事件，考慮到該種方法的不全面性以及各隨機區組間的差異性，因而會導致我們在評估實際發病率時出現偏差。
那麼如何使用六次、七次或八次血糖自我測定曲線來評價餐前、餐後、夜間血糖和低血糖事件發生率之間的關係呢？考慮到人們不能完全控制自己在每天相同的時間點進餐，所以這些固定時間點的數據不能完全反映病人實際的日常血糖曲線。
而持續血糖監測解決了這個問題，它在顯示出患者日內血糖變化曲線的同時也體現了日間的不同。因此有效利用CGM提供的大量數據，能夠更好地解答這些問題，同時方便了醫生對新治療方案的管理評估，為血糖管理方針提出建設性意見。
CGM在臨床應用中有多種可能性。其中一個即是在「閉環」系統中，應用CGM直接將患者目前血糖趨勢和胰島素輸注系統連接起來。關於CGM這類應用，Breton等人[10]在Diabetes Care雜誌上報導了他們在小群體1型糖尿病年輕患者劇烈運動時試驗性應用了「閉環」系統，其結果是成功的，這讓我們看到了「閉環」的應用前景。然而，時至今日，儘管我們逐步改善了血糖感受器的精準性和耐久性，有了性能更好的胰島素泵和更精化的胰島素劑量演算法，閉環系統仍然是試驗性質的，不能作為糖尿病常規治療的一部分。此外，實時CGM也可應用於通過早期警告來減少或避免嚴重低血糖的發生。在此之前已有可靠證據說明高風險嚴重低血糖症的患者應用CGM是可以獲益的[11]，也正因如此，實時CGM設備有被大力推廣的趨勢。然而我們知道，高風險嚴重低血糖症的患者的比例不大，並且主要集中於1型糖尿病。關於這個問題，Zhong等人[12]報導了有關英國住院病人低血糖症發生率和趨勢的回顧性研究。他們發現，在1998年至2013年間，23000名1型糖尿病患者共發生1591次低血糖事件，240000名2型糖尿病共發生3738次低血糖事件，2型糖尿病患者低血糖事件發生率遠低於1型糖尿病患者，且大部分患者在超過15年的觀察期中從未發生類似低血糖事件。同樣關於低血糖發生率這個問題，Lee等人[13]報導了一項15年期前瞻性隨訪，觀察了1206名患者（大部分為2型糖尿病）需要治療低血糖症的頻率。文章一共統計了185次此類事件，再次證明了多數患者低血糖症發生率很低。儘管如此，我們也要知道很多患者仍在使用CGM中獲益，例如在安全改善血糖為目標的前提下了方便了醫生來調整胰島素劑量。有研究總結了嚴重低血糖事件的危險因素，包括高齡、高血糖變異性、合併腎臟或認知功能損害等。我們相信CGM的使用能夠實時保護這些高危患者低血糖的發生，對於低風險的患者使用CGM也可以改善血糖控制。
到目前為止，我們還不能具體地將CGM潛在的優點轉化為其臨床應用。一些研究者認為，制定個體化的HbA1C目標值和評估低血糖耐受程度，不能直接反應映患者低血糖嚴重程度並且有效地預防低血糖事件發生。
Philip E. Cryer在Diabetes Care上發表了關於這個問題的想法，強調了以上觀點，其主張的嚴重低血糖事件的定義與之前提到的共識中的建議稍有不同。由於低血糖高風險患者可能存在無意識低血糖，Cryer建議所有血糖測量結果<50mg/dL(2.8mmol/L)應被視為嚴重低血糖，與是否出現癥狀或需要搶救無關，這時也提示醫生需要調整治療方案。這個觀點對於一部分病人是有益有效的，但僅有一次測量在此範圍的病人並不全都傾向於高水準的低血糖風險率。
因此，我們需要進一步使用CGM來明確，在不同臨床環境下一次或多次血糖值低於50mg/dL（或54mg/dL，即3.0mmol/L）患者的低血糖風險率。
應用CGM來調節胰島素劑量同樣需要個體化。胰島素強化治療最簡單的部分是調節基礎胰島素劑量，其可以通過回顧夜間和空腹血糖進行相應調整和優化。此類臨床經驗使得一些人認為強化治療中不需要CGM的幫助。然而我們需要考慮到餐時胰島素的管理是更為複雜的。
餐前大劑量一定是在飲食之前決定的，並且食物很多特性都與其劑量的制定相關。例如碳水化合物的總攝入量和食物製作方法帶來的額外能量；食物中包植物纖維、蛋白質和脂肪量；餐時吃東西的順序；餐前或餐後是否有運動；甚至是進餐時間等等。處理餐前或餐時高血糖時，應予以多少部門胰島素也是沒有固定的演算法。
我們知道降低高血糖相比預防血糖升高需要應用更多的胰島素，並且低血糖發生後12小時內，由於激素反應會使組織胰島素敏感性降低等等，諸多因素決定了胰島素劑量的標準化演算法有時是不可靠的，因而我們需要思考和證實提供大量數據的CGM是否能夠幫助我們做出更完善的方案。
綜上所述，當我們應用CGM數據進行個體化治療和調整治療策略時，應妥善結合操作指導的建議以及獲得內科醫生和有過胰島素強化治療經歷的病人的支持，因為CGM的最佳使用需要越來越多的意見和支持。如何低成本地使用CGM需要我們明確定義哪些病人獲益最多。一定要注重病人應用CGM的具體體驗，通過加強患者教育以及提升滿意度的方法來回饋人們一直以來投入的時間和資源。
以CGM為基礎的研究結果可以為一系列問題提供指導意見，例如：哪類病人應該使用CGM、如何為病人提供最好的建議和支持、如何個體化制定血糖目標值等。
至此，我們關注的下一個問題是哪些組織或個人可以提供這些指導意見。發表在Diabetes Care雜誌上有關這個問題的聲明開了一個好頭，它們在定義上達成高度一致性，並提出了接下來的研究問題。但是這並不是CGM研究過程的終點。
來源於專業性組織（例如ADA或其他）和政府性組織（包括美國食品藥物管理局）的獨立數據分析也將起到非常重要的作用。此外，醫務人員、醫療機構和消費群體也都應該參與其中。
應用CGM獲得的所有研究數據都應是客觀真實的，以此來制定指導意見和規劃未來治療目標。隨著臨床需要的增加舊的研究方法逐步得到改善，新型科研思維和治療工具得到更新，並在不同臨床環境下應用這些工具，最終制定出可靠的臨床指導意見。
我們現階段需要解決的遺留問題是，如何應用CGM具備的HbA1C和末梢指血所不能提供的臨床有效資訊。CGM的應用和普及需要廣大研究者們提供可靠的臨床研究數據，證實其在臨床應用的重要性和獨一無二的作用，明確個體化應用的必要性，從而為糖尿病管理開啟新的篇章。
參考文獻
（在下框內上下滑動即可查看所有內容）
1. Diabetes Care 2017;40: 1614–1621
2. Diabetes Care 2017;40:1622–1630
3. Diabetes Care 2017;40:1644–1650
4. Ann Intern Med 2017;167:95–102
5. Diabetes Care 2011;34:1315–1317
6. Diabetes Care 2017;40: 655–662
7. Diabetes Care 2017;40:655–662
8. N Engl J Med 2010;363:1410–1418
9. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:893–902
10. Diabetes Care 2017;40:1644–1650
11. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:893–902
12. Diabetes Care 2017;40:1651–1660
13. Diabetes Care 2017;40:1661–1667
學會專家介紹
研醫論道往期回顧
1. 2017版AACE/ACE 2型糖尿病綜合管理指南解讀
2. 指南解讀：2017美國糖尿病學會糖尿病視網膜病變立場聲明
3. BMJ綜述：2型糖尿病微血管併發症，血糖控制外的預防措施
4. 臨床實踐：成人糖尿病患者急症住院期間，如何管理血糖？
5. NEJM綜述解讀：糖尿病足潰瘍和複發
6. 柳葉刀綜述：青少年2型糖尿病（超全總結）
7. 2017 ACOG 妊娠糖尿病指南解讀
8. 2型糖尿病口服藥物治療指南綜合解讀
9.『青少年2型糖尿病』一種獨特的2型糖尿病類型
10. 關注睡眠與2型糖尿病管理，這篇綜述值得一讀！
11. 移植後糖尿病：一文掌握診治要點！
12. 解讀:『糖尿病和高血壓』ADA聲明的10大要點
13. 精彩綜述：高胰島素血症性低血糖
14. 灰色地帶的殺手：成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）
15.
16.
17.
18.
-ykh
關注醫咖會，時刻更新知識
有臨床研究設計或統計學方面的難題？），加入醫咖會統計討論群，和小夥伴們一起交流學習吧。想知道醫咖會以前都推送了啥內分泌科研究進展？點擊左下角「閱讀原文」了解下吧。
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室