肝切除術後肝衰竭早期診斷及預防

蔣貝格 周偉平

來自於《中華肝臟外科手術學電子雜誌 》2018 年 10 月第 7 卷第 5 期

原發性肝癌（肝癌）是全球癌症相關死因中主要原因。手術切除和肝移植是肝癌最為有效的治療方法。近年來外科手術的發展及相關手術器械的應用明顯提高了肝切除術的安全性，肝切除術後圍手術期死亡率也由最初的 20% 降至 5%[1]。然而，肝切除術後的高死亡率仍是影響患者長期生存的主要原因。肝切除術後肝衰竭（post-hepatectomyliver failure，PHLF）是圍手術期死亡的最主要原因，發生率為 2.4%～13.9%，佔術後總死亡率的 18%～75%[2-5]。

一、PHLF 定義及診斷標準

PHLF 是指肝切除術後多種原因引起的嚴重肝臟損害，其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹腔積液等為主要表現的一組臨床症候群。不同國家及地區，對於 PHLF 的診斷標準具有較大差異。

終末期肝病模型（MELD）是一種基於血清肌酐、INR 及膽紅素之間相互換算的一種評分方法，因具有簡單、客觀等優點從而在國際上應用廣泛。Malinchoc 等 [6] 將 MELD 評分最初用於評估肝硬化患者行經頸靜脈肝內門 - 體分流術後的短期預後，並證實了 MELD 評分可以預測終末期肝病的死亡率。後為方便應用，MELD 評分計算方法改良為 R=3.8 ln[膽紅素（mg/dl）]+11.2 ln（INR）+9.6 ln[ 肌酐（mg/dl）]+6.4（病因：膽汁性或酒精性 0，其他 1；ln=loge）[7]。文獻報導，肝硬化患者術前MELD 評分 >11 分者具有較高的 PHLF 發生風險 [8]。然而，MELD 分級中使用的血清肌酐、INR 及膽紅素等指標容易受非肝病因素的影響，一定程度上限制了其應用。

Balzan 等 [9] 提出的「50-50 標準」是一種簡單的診斷方法，即肝切除術後第 5 天凝血酶原指數 <50％（INR>1.7）及血清 TB>50 μmol/L（3 mg/dL） 即可診斷為 PHLF。然而，「50-50 標準」僅僅考慮了INR 及血清 TB 水準，未考慮其他臨床指標，僅適用於早期 PHLF 的診斷。

2011 年，國際肝臟外科研究小組（InternationalStudy Group of Liver Surgery，ISGLS）歸納總結了50 項關於 PHLF 研究，提出了 PHLF 的統一定義和嚴重程度分級標準。其定義為：術後肝臟合成、分泌、解毒等功能受損，主要以 TB 和 INR 為評估標準。即術後第 5 天或之後 TB 和 INR 值升高且大於術前值時，診斷為肝衰竭，以上情況均排除膽道梗阻。ISGLS 又將 PHLF 嚴重程度分為 3 個等級（表 1），其中 A 級表示肝功能暫時性、小範圍惡化，不需要侵入性治療；B 級表示偏離預期的結果，但仍是可控的，不需要侵入性治療；C 級表示出現嚴重的肝衰竭及多器官功能衰竭，需要侵入性治療 [2]。Reissfelder 等 [10] 將 ISGLS 標準應用於 835 例行肝切除術患者，發現符合 ISGLS 標準的共 65 例，其中 A 級 8%，B 級 72%，C 級 20%，其死亡率分別為0%、12%、54%。

?

二、危險因素

1. 患者因素：多種與患者相關的因素均可影響PHLF 的發生，主要包括糖尿病、肥胖、化學相關性脂肪性肝炎、肝炎病毒、營養不良、腎功能不全、高膽紅素血症、Plt 低、肝硬化、高齡等 [11]。糖尿病患者的圍手術期死亡率明顯高於非糖尿病患者，而其中80% 的糖尿病患者死亡原因與 PHLF 有關 [11]。

2. 手術因素：除了患者自身因素外，手術本身的因素也會導致 PHLF 的發生，主要包括術中出血量 >1 200 ml、術中輸血、手術時間 >4 h、切除 50%以上的肝臟等。

三、防治方法

（一）術前評估

1. 評估肝臟基本功能： Child-Pugh 分級是臨床上應用最廣泛的肝功能評分系統。Child-Pugh 分級 A 級可以耐受大範圍的肝切除，B 級的患者僅適合 1 或 2 個肝段切除，C 級是公認的肝切除手術禁忌證 [8]。Child-Pugh 分級 B 級患者應積極進行保肝治療，儘可能使肝功能達到 Child-Pugh 分級 A 級。MELD 分級作為 Child-Pugh 分級的補充，也可評估術前肝臟的基本功能。文獻報導，術前 MELD 評分 <9，術後 PHLF 發生風險較低；MELD 評分 >11 的肝硬化患者具有較高的 PHLF 發生風險 [12]。

2. 評估肝切除體積：通過 CT 或 MRI 等影像資料精準測量擬切除肝體積和總體肝體積，並計算殘餘肝體積比，對於手術方式的選擇及確定肝切除限量具有重要臨床價值。對於無肝硬化患者，殘餘肝體積比在 20％～25％是安全的，若進一步擴大切除，殘餘肝體積比 <20％，則術後 PHLF 的發生風險明顯提高 [13]。對於肝硬化患者，殘餘肝體積比 <40％是術後 PHLF 發生的危險因素 [14]。若預估殘餘肝體積小而不能耐受手術切除者，術前門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）是可供選擇的方法。但有 6.9％～29.6％的術前 PVE 患者因肝細胞增生不足而不能實施肝切除術實施 PVE 3～6 周後肝細胞增生程度 <5％者，有較高 PHLF 發生風險 [15]。Schnitzbauer 等 [16] 報導的聯合肝臟離斷和門靜脈結紮的分階段肝切除術（ALPPS）是一種新的手術方式。對於腫瘤體積巨大、殘餘肝體積不足而被認定為不可切除的肝癌患者，通過二期手術，可將「不可切除」轉為「可切除」。在其報導中，25 例肝癌患者通過 ALPPS 最終成功切除腫瘤。然而，由於 ALPPS 的複雜性，其死亡率（12％）及膽漏發生率（20％）較高，在臨床的應用值得商榷。

隨著計算機技術在醫學的應用，我科近年來術前常規採用三維可視化技術評估肝癌患者手術條件。該技術是利用圖像處理方法對影像學數據進行一系列處理後，將肝臟、膽管、血管、腫瘤等目標的形態、空間分布進行直觀、準確的三維顯示，為術前診斷、手術方案個體化和手術入路選擇提供了重要的決策依據。對比傳統的術前評估方式，術前應用三維可視化技術具有以下優點：（1）可以立體呈現肝內血管、膽管解剖及變異，準確定位腫瘤位置；（2）可以計算任意肝實質區域的肝體積，定量分析 PHLF 發生風險；（3）可以通過術前模擬手術，判斷肝切緣及殘餘肝體積比；（4）可以減少手術創傷，降低術後併發症發生率。我科統計了 300 例患者，經過三維可視化評估後，75 例（25%）改變了手術方式，278 例完成了手術切除，術後併發症發生率為 29.8%，無 PHLF 發生。因此，對於有條件的醫院及患者，術前常規應用三維可視化技術可以達到降低 PHLF 等併發症的發生風險。

3. 評估肝功能儲備：常規的肝功能評估主要根據實驗室檢查結果，TB 反映排泄功能；ALP 和GGT 反映膽汁淤積；AST、ALT 及乳酸脫氫酶反映肝細胞完整性；白蛋白及凝血因子反映合成功能。然而，上述結果的異常並不能反映肝功能的儲備狀況，往往需要其他敏感的檢測方法來進行評估。

吲哚氰綠（indocya年ne green，ICG）是一種對人體無毒性僅在血管內分布的水溶性染料，注入血管後與血漿蛋白結合，隨血循環迅速分布到全身血管內，繼之被肝細胞所攝取，以遊離形式由膽汁排出，且不參與肝腸循環，其排泄的快慢取決於肝細胞功能。故常用 ICG 清除試驗評價肝臟儲備功能，相比於 Child-Pugh 分級具有更高的敏感性。通常以吲哚氰綠 15 min 滯留率（ICGR15）作為量化評估肝臟儲備功能的指標。東京大學肝膽胰外科制定結合 ICG 試驗的決策樹表明： Child-Pugh 評分A 級或 B 級且 TB 正常的情況下，ICGR15<0.10 可行極限肝切除，如右半肝切除、右三葉切除及擴大左半肝切除；0.10～0.19 可行半肝切除，如左半肝切除；0.20～0.29 可行肝段切除；0.30～0.39 可行局部切除；>0.40 隻行剜除術 [17]。

（二）術前抗病毒治療

我國原發性肝癌的 70%～80% 由 HBV 慢性感染導致。HBV-DNA 參與了肝硬化到肝癌的過程，是肝癌發生的重要內在因素。文獻表明，抗病毒治療可降低 HBV-DNA 載量，可以明顯降低肝硬化及肝癌的發生風險 [18]。我科對 1 609 例肝癌患者的研究表明，即使術前 HBV-DNA 正常的肝癌患者，術後也普遍存在著 HBV 再激活，而 HBV-DNA 與肝癌的複發密切相關 [19]。不僅如此，術前 HBV-DNA載量高的患者，肝切除術後 PHLF 的發生風險明顯高於正常患者，表明 HBV-DNA 是 PHLF 的獨立危險因素。因此對於 HBV-DNA 載量高的患者，術前及術後常規抗病毒治療是十分必要的。

（三）手術方法及操作

1. 肝血流阻斷：肝血流阻斷可以減少術中出血及清晰手術視野，廣泛應用於大肝癌切除術中。由於肝血流的阻斷與開放，容易引起肝細胞缺血 - 再灌注損傷（IRI），損傷程度與阻斷時間呈正比，因此具有嚴格的時間限制。我院採用阻斷時間 10～15 min，放開 5 min 的方法，取得較好效果。肝血流阻斷方法包括第一肝門阻斷法、半肝血流阻斷法及全肝血流阻斷法，其中又以第一肝門阻斷最為常用。半肝血流阻斷選擇性阻斷左、右門靜脈和肝動脈分支，可以減少剩餘肝臟 IRI，適用於嚴重肝硬化患者。全肝血流阻斷是阻斷入肝及出肝血流，使肝切除術在無血狀態下進行，又稱無血切肝術。全肝血流阻斷法不僅複雜，而且對肝臟的損傷較第一肝門阻斷法嚴重，僅選擇性應用於腫瘤侵犯肝靜脈主乾、腔靜脈或伴有腔靜脈癌栓患者。術中是否阻斷肝臟血流，需根據腫瘤大小、位置深淺、手術時間以及出血量來綜合判斷，目的是盡量減少對肝臟功能的損害，避免發生 PHLF。

2. 規則性肝切除與非規則性肝切除：規則性肝切除是以肝臟解剖學為基礎，以肝段或肝葉為部門進行肝切除；非規則性肝切除是以腫瘤為中心，以保留更多正常肝組織為目的的術式。規則性肝切除術較非規則性肝切除具有以下優點：（1）明顯減少術中出血量；（2）對血流動力學影響較小；（3）減輕殘肝炎症反應。規則性肝切除最大限度地保留了正常肝組織，極大地減輕對殘肝的損傷，也明顯降低術中出血量，加速肝組織自我修復，明顯降低 PHLF發生。然而，並非所有肝癌患者均適應於規則性肝 切 除。Yamazaki 等 [20] 研 究 表 明，對 於 直 徑 <5 cm 的肝癌，規則性肝切除能帶來更多的獲益。而Nanashima 等 [21] 則認為局限一個肝段內不伴有血管侵犯的肝癌，在肝功能儲備不足的情況下，應選擇非規則性肝切除。因此，應依據患者腫瘤位置及大小、患者肝功能及肝硬化情況、殘肝體積比等選擇手術方式。

（四）術後肝功能監測

肝切除術後，肝功能監測對預防 PHLF 的發生具有重要作用。除肝功能監測外，術後早期也應檢查常規項目，如 Plt、INR、PT、乳酸值等，其中 INR 和乳酸值的敏感度和特異度較高，因此需每日監測 [22]。動脈血乳酸水準降低表明肝功能好轉 [13]。由於術中肝臟血流的阻斷、術中出血以及肝組織切除不可避免地引起轉氨酶的升高，多於術後 3 d 達到高值，此時並不一定表明發生肝功能不全，若轉氨酶持續不降或出現嚴重的酶學改變則有可能是繼發肝功能不全。

Plt 在肝細胞再生過程中發揮重要作用，其可能通過活化細胞信號轉導通路從而促進肝細胞再生。同時，Plt 還可通過血小板源性 5- 羥色胺參與肝細胞再生，並可達到預防 PHLF 發生的作用。Alkozai 等 [23] 報導了 216 例結直腸癌肝轉移患者行肝切除術後，Plt 低的患者術後死亡率高且更易發生肝功能不全。國內文獻也表明，肝切除術後低Plt（<100×109/L）可導致肝功能恢復延遲，可作為術後肝功能恢復差的指標 [24]。

（五）術後其他處理

肝切除術後，針對病情變化及時採取正確處理。術後適當補充晶體及膠體以維持有效循環容量、控制過度炎症反應、降低血管通透性；術後定期檢測肝腎功能、凝血功能及血常規；術後可適當使用人血白蛋白以防治低蛋白血症；適當的腸內或腸外營養支持有助於預防腸道菌群異位及消化功能的早日恢復；術後早期下床活動有助於預防深靜脈血栓形成；術後應密切觀察引流液的性質及量。

四、PHLF 的臨床表現及治療策略

PHLF 的臨床表現與其他原因導致的急性肝衰竭並無明顯區別，主要包括黃疸、凝血功能障礙、腹腔積液、水腫、肝性腦病等，繼而出現多器官功能衰竭，直至死亡。若患者於術後 2 d 出現 Plt 降低（<100×109/L），INR（>2.0），TB（>113 μmol/L）時多表明已出現嚴重且不可逆轉的肝衰竭。

PHLF 的治療原則與急性肝衰竭基本相同，主要採用內科基礎治療，包括吸氧、改善凝血功能、維持水電解質及酸鹼平衡、控制蛋白攝入、營養支持治療、停用或少用肝細胞毒性的藥物、應用保護肝功能和促進肝細胞再生的藥物，預防應激性潰瘍等併發症發生，必要時進行血漿置換、生物人工肝等。當內科保守治療和生物人工肝無效時，補救性肝移植是 PHLF 唯一的治療方法。Otsuka 等 [25] 的研究中 11 例 PHLF 患者 7 例行補救性肝移植，結果表明，肝移植組和非肝移植組的生存率分別為42.2、1.4 個月，肝移植組術後 1、3 年生存率分別為88%、40%，說明補救性肝移植可有效延長 PHLF 患者的生存期。

總之，對於肝癌患者需嚴格掌握手術適應證及禁忌證，術前正確評估殘餘肝體積比及肝臟儲備功能；術中合理掌握切肝量、控制出血及手術時間、不盲目追求擴大根治及聯合臟器切除術；術後密切監測肝功能及全身各器官變化，及時對症處理，避免PHLF 發生。

專家介紹：蔣貝格，男，海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院 肝膽外科，博士，副教授，副主任醫師。從醫10多年。擅長肝臟良、惡性腫瘤疾病及肝膽管結石疾病的外科治療。