【藥品安全】關於宮頸癌疫苗的七個問題

隨著九價疫苗在中國內地上市，關於宮頸癌疫苗接種的問題再次引起了廣泛關注。作為藥師，經常會接到相關顧問：

我需要接種宮頸癌疫苗嗎？

接種疫苗，就不會患宮頸癌了嗎？

我之前已接種了二價疫苗，是否還需要接種九價疫苗？

打了一針疫苗缺貨不能按時打第二針會不會無效？

針對這些問題，來看看藥師的解答吧！

HPV與宮頸癌是什麼關係？

宮頸癌疫苗是針對人類乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)的疫苗。

HPV是一類常見的生殖道感染病毒，目前已發現約200個亞型。低危型HPV（主要是HPV6/11）可引起生殖器疣等良性病變，而12種高危型HPV（HPV 16 / 18/ 31/ 33/ 35/ 39/ 45/ 51/ 52/ 56/ 58/ 59）的持續感染則與人類腫瘤的發生密切相關[1]——是宮頸癌發生的最重要因素，此外還可導致肛門癌、陰道癌和陰莖癌等。在我國，HPV感染所致腫瘤約佔所有女性腫瘤患者的5.4%，男性腫瘤患者的0.5%[2]。

但值得注意的是，並非感染了HPV就會致癌。大部分的HPV感染無癥狀，且會在數月到2年內被機體免疫系統清除。僅5%-10%的慢性持續高危型HPV感染才可能發展為癌症，而這通常需要10-20年。因此，預防HPV的感染是預防生殖道腫瘤尤其是宮頸癌發生的有效手段！

現有的3種疫苗分別為二價、四價和九價宮頸癌疫苗，均已在國內上市。其作用機制是將不同亞型HPV的L1蛋白組裝成的病毒樣顆粒(Virus-like particles，VLP)注入體內，VLP具有與HPV顆粒相同的形態結構與免疫原性，可誘導機體產生相應抗體，在病毒侵入時能夠及時中和、清除病毒，從而預防相應亞型的HPV感染。但VLP不含病毒基因組DNA，不具有感染性。疫苗的價數代表了疫苗可預防的病毒亞型數，表1列出了疫苗針對亞型，其中HPV16/18型可致約70%的宮頸癌，HPV6/11導致約90%的生殖器疣。

表1 三種宮頸癌疫苗及接種方案

臨床研究顯示：三種疫苗均具有良好的免疫原性，接種疫苗可得到比自然感染後更強的保護效力[3]。其中接種二價疫苗誘導出的針對HPV16型和18型的抗體分別是四價疫苗的2.3-4.8倍和6.8-9.1倍，且在5年後抗體反應也更強，但是尚不清楚更高的血清抗體滴度是否影響免疫保護的程度和持續時間[3]。

臨床試驗與上市後隨訪研究均顯示：在既往未曾感染過HPV的人群中，三種疫苗對於各自覆蓋HPV亞型所致病變（持續感染、宮頸癌前病變及癌，陰道、外陰癌前病變及癌）均具有預防作用。四價疫苗還可預防90%-100%的HPV6/11引起的男性陰莖、肛周及外陰的尖銳濕疣；九價疫苗除具有與四價疫苗相當的對HPV6/11/16/18持續感染及相關病變的預防作用外，還能預防約97%的由HPV31/33/45/52/58引起的宮頸、外陰及陰道部位的高度癌前病變和癌[3-4]。

此外，對於疫苗未覆蓋的HPV亞型所致病變，二價與四價疫苗顯示出一定的交叉保護作用。二價疫苗對任意HPV亞型引起的中、重度宮頸上皮內瘤樣病變及癌變均有64.9%-93.2%的保護率，其中對HPV33/31/52交叉保護效果最為顯著[4-6]。

宮頸癌疫苗的安全性如何？

接種疫苗後常見不良反應為：注射局部的疼痛、發紅、腫脹，及頭痛、發熱、噁心、頭暈和全身乏力，但均可自行緩解[7]。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）2017年發布《Human papillomavirus vaccines: WHO position paper》指出「WHO全球疫苗安全顧問委員會聲明HPV疫苗仍利大於弊。雖然個案報告指出HPV疫苗有害，但無生物學和流行病學證據」[7]。

需要注意的是，跟其他疫苗一樣，接種HPV疫苗後可能會發生暈厥，恢復時可伴有短暫的視覺障礙、感覺異常和強直性肢體動作，青少年更易發生。這些不良反應並非HPV疫苗特有[8]。為避免暈厥後的意外事件發生，建議接種後15分鐘內，保持安全的坐姿或仰臥位。

哪些人群應接種宮頸癌疫苗？

首先推薦年輕女性（9-26歲）接種，最佳接種時機為初次性行為前[7]。因為這一群體接種疫苗後能夠獲得最大的保護作用，讓疫苗發揮最大價值。性行為與年齡增長均可導致疫苗預防作用減弱，而性行為影響更大。已有性行為意味著可能已感染某個亞型的HPV。疫苗無法清除已經發生的HPV感染，從而喪失保護作用。隨著年齡增長，機體對疫苗的反應能力降低。研究顯示：3種疫苗覆蓋的所有HPV亞型抗體幾何均數滴度(geometric mean titers,GMT)在9-15歲女性中通常是16-26歲女性的2倍[7]。高齡人群（26歲以上），雖不推薦常規接種，但對於尚無性行為或性伴侶固定者，接種疫苗也可獲益[9]。

男性接種可獲得對於肛門癌、口咽癌等的直接保護作用，對同性性行為者獲益較大[9]，但絕對獲益不及女性。目前國內批準適應人群尚未納入男性，但在資源豐富的情況下，年輕男性可選擇接種。

目前尚無宮頸癌疫苗對於妊娠和哺乳期人群安全性的相關數據。暫不推薦妊娠期婦女接種，但若接種後才發現懷孕，應推遲後續接種時間。

若已接種二價或四價疫苗，機體便已獲得良好的病毒抵抗力，再次接種九價疫苗可能會有些許獲益，但是考慮到相對增高的不良反應風險，不推薦重複接種。特別是在12個月內接種過四價疫苗者，不得再次接種九價疫苗[10]。已經接種一劑或兩劑二價或四價疫苗者，建議盡量按原接種疫苗完成系列接種。

未按時完成第二、三劑的接種，疫苗會不會失效？

若超過了第二劑或第三劑的接種時間，無論多久，均可繼續完成後續接種，不需要重新開始系列接種。15歲以下接種者，只需接種兩劑便可達到三劑的效果。

但應注意，不能早於第二劑、第三劑的原計劃接種時間，完成接種。若已提前接種，需增補一劑。

接種宮頸癌疫苗後是否可以高枕無憂？

接種宮頸癌疫苗後，並不意味著完全沒有患宮頸癌的可能。原因有三點：第一，疫苗的保護不是永久的，尚缺乏足夠的宮頸癌疫苗長期隨訪研究。目前，隨訪時間最長的研究顯示：對四價疫苗接種10年後，仍具保護作用[11-12]。第二，疫苗未覆蓋所有的高危型HPV。即使是九價疫苗，也仍只能覆蓋90%的宮頸癌。雖然，疫苗對不同HPV亞型存在交叉保護作用，但交叉保護作用會隨時間而逐漸減弱[3]。第三，自身的免疫能力是決定疾病發展的另一關鍵因素。因此，接種疫苗後並不意味著100%安全，仍需定期篩查，及早發現及早乾預。

總而言之，成功的HPV疫苗接種為全球女性提供了一頂強有力的保護傘，讓廣大女性免於宮頸癌的威脅，但疫苗並非萬能，只有儘力規避危險因素，才能離癌症更遠。

參考文獻

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[3] Joura EA，Giuliano AR，Iversen OE，et al．A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women[J].N Engl J Med,2015.372(8):711-723.

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[6] 程浩.預防性人乳頭瘤病毒疫苗的新進展[J]. 中華皮膚科雜誌，2017,50（1）：855-858

[7] Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017[J]. Wkly Epidemiol Rec, 2017,92(19):241-268.

[8] European Medicines Agency．Cervarix，INN-Human Papillomavirus Vaccine［Type 16， 18］［EB /OL］ [2016-08-18]． http: / /www． ema． europa． eu /． ． ． /en_GB /document_library /EPAＲ_-_Product_ Information /human /000721 /WC500024632． pdf．

[9] Kim DK, Riley LE, Hunter P. Advisory Committee on Immunization Practices Recommended Immunization Schedule for Adults Aged 19 Years or Older - United States, 2018[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018, 67:158.

[10] Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males[J]. N Engl J Med, 2011, 364:401.

[11] Merk Co，Inc．GARDSIL 9 ( Human Papillomavirus 9-valent Vaccine，Recombinant) ［EB /OL］.http: / /www．merck．com /product /usa /pi_ circulars/ g / gardasil _9 / gardasil _9 pi.Pdf.

[12] Das R. Effectiveness, immunogenicity, and safety of Gardasil? in pre-adolescents and adolescents-10 years of follow-up[C].EUROGIN,2016.

作者簡介

曾力楠 博士，四川大學華西第二醫院藥學部主管藥師，以藥物流行病學與循證藥學為主要研究方向。2013年作為訪問學者於美國內布拉斯加醫學中心學習臨床藥學工作模式及臨床藥師培訓管理模式。現任中國藥理學會治療藥學監測委員會循證藥學分會秘書、委員，國家合理用藥網路（INRUD）中國中心組高風險用藥人群藥物管理組秘書，中華醫學會兒科學分會兒科臨床藥理學組青年委員，中華預防醫學會循證預防醫學專業委員會循證醫學方法學組委員，四川省藥學會流行病學專委會青年委員，《WHO Bulletin》《中南藥學》《中國循證醫學》雜誌審稿人，《中國醫院用藥評價與分析》青年編委會副主編。作為負責人承擔國家自然科學基金項目1項。作為項目組成員，獲2015年教育部科學技術進步獎二等獎，2016年中華醫學會科技進步獎管理獎，2015年中國醫院協會醫院科技創新三等獎，2015年成都科技進步一等獎。

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