酸性環境會觸發幫助癌細胞轉移的基因

科學家們早就知道腫瘤有許多高酸性的小塊，通常在腫瘤內部的深處，那裡幾乎沒有氧氣。然而，麻省理工學院研究人員的一項新研究發現，腫瘤表面也具有高酸性，這種酸性有助於腫瘤變得更具侵襲性和轉移性。

研究發現，酸性環境有助於腫瘤細胞產生使其更具攻擊性的蛋白質。研究人員還表明，他們可以通過降低腫瘤環境的酸性來逆轉小鼠的這一過程。

「我們的發現加強認為腫瘤酸化是一個侵略性的腫瘤表型的重要推動力,這表明這種酸度為目標的方法可能有價值的治療,」Frank Gertler說一個麻省理工學院的生物學教授,一位麻省理工學院的科赫研究所綜合癌症研究,這項研究的資深作者。

前麻省理工學院博士後納扎寧·魯哈尼(Nazanin Rohani)是這項發表在《癌症研究》(Cancer Research)雜誌上的研究的主要作者。

映射酸度

科學家們通常將腫瘤的高酸性歸因於缺氧，這通常發生在腫瘤中，因為它們沒有足夠的血液供應。然而，到目前為止，很難精確地繪製腫瘤酸度圖譜，並確定其是否與低氧區重疊。

在這項研究中，麻省理工學院的研究小組使用了一種名為pH(低)插入肽(pHLIP)的探針來繪製小鼠乳腺腫瘤的酸性區域。pHLIP最初是由羅德島大學的研究人員開發的。這種肽在正常pH值下是鬆軟的，但在低酸性pH值時變得更加穩定。當這種情況發生時，肽可以插入細胞膜。這使得研究人員可以通過識別帶有肽標記的細胞來確定哪些細胞已經暴露在酸性條件下。

令他們驚訝的是，研究人員發現，腫瘤內部缺氧的細胞不僅呈酸性，而且在腫瘤的邊界和周圍的結構組織(稱為基質)也呈酸性。

格特勒說:「有很多腫瘤組織沒有任何缺氧的特徵，很明顯它們很容易發生酸中毒。」「我們開始研究這個問題，我們意識到缺氧可能無法解釋腫瘤的大部分酸性區域。」

進一步的研究表明，腫瘤表面的許多細胞已經轉移到一種細胞代謝，稱為好氧糖酵解。這個過程產生的副產品乳酸，這可能是高酸度的原因，格特勒說。研究人員還發現，在這些酸性區域，細胞啟動了與侵襲和轉移相關的基因表達程序。近3000個基因的活性出現了ph依賴的變化，近300個基因的組裝或剪接方式發生了變化。

「腫瘤酸中毒會導致參與細胞侵襲和遷移的分子的表達。這種重新編程是細胞內對細胞外pH值下降的一種反應，它使癌細胞能夠在低pH條件下生存並增殖，」Rohani說。

這些被激活的基因包括Mena，它編碼一種在胚胎髮育中通常起關鍵作用的蛋白質。格特勒的實驗室此前發現，在一些腫瘤中，Mena的剪接方式不同，產生了一種名為MenaINV(侵入性)的蛋白質的替代形式。這種蛋白質幫助細胞遷移到血管中，並在體內擴散。

另一個在酸性條件下進行選擇性剪接的關鍵蛋白是CD44，它也能幫助腫瘤細胞變得更具侵略性，並突破通常包圍它們的細胞外組織。這項研究標誌著酸度首次被證明可以觸發這兩個基因的選擇性剪接。

減少酸性

研究人員隨後決定研究這些基因對降低腫瘤微環境酸度的反應。為此，他們在老鼠的飲用水中添加了碳酸氫鈉。這種治療降低了腫瘤的酸度，使基因表達更接近正常狀態。在其他研究中，碳酸氫鈉也被證明可以減少小鼠模型的轉移。

格特勒說，碳酸氫鈉不會是一種可行的癌症治療方法，因為人類對碳酸氫鈉的耐受性不好，但其他降低酸度的方法值得探索。新的選擇性剪接基因表達對腫瘤酸性微環境的反應有助於細胞存活，因此這種現象可以被用來逆轉這些程序，擾亂腫瘤生長和潛在的轉移。

他說:「其他更有針對性地酸化的方法可能很有價值。」