都說「酸鹼體質」是偽科學，為啥科學家又說酸性環境促進癌症轉移？

▎學術經緯/報導

幾個月前，宣揚「酸鹼體質」的理論「大師」被判向癌症患者賠償1億多美元巨款，讓世人認清了這套理論根本就是偽科學。然而，最近來自麻省理工學院（MIT）的一支研究團隊卻發現，酸性環境會驅動腫瘤細胞關鍵基因改變表達，促使腫瘤惡化，變得更容易侵襲和轉移。這是怎麼回事？

這並不是「酸鹼體質理論」的復辟。事實上，「酸鹼體質理論」之所以會忽悠那麼多人，很大的一個因素是它假借了科學家們的一個觀察結果：腫瘤細胞生長的局部環境偏酸性（pH值較低）。「酸鹼體質理論」大師的養生方法固然不可取，正兒八經的科學研究，我們還是要了解一下：這項發表在《Cancer Research》的研究發現，中和腫瘤環境的酸性，有望逆轉腫瘤小鼠的關鍵基因表達！

首先，我們要更好地了解，酸性環境對腫瘤究竟意味著啥。領導這項研究的Frank Gertler教授與其同事採用了一種巧妙的辦法來看清腫瘤哪些區域呈現酸性——利用一種會在低pH值時插入細胞膜的肽作為探針，研究人員讓暴露於酸性環境的細胞帶上標記，從而在乳腺癌模型小鼠體內描繪出腫瘤的酸性區域。

藉助這種標識技術，研究人員驚訝地看到，除了腫瘤內部，腫瘤的邊界和周圍被稱為基質的結構組織也呈現酸性。

▲在這些腫瘤細胞中，紅色標記的是酸性區域，綠色標記的是侵襲區域。（圖片來源：《Cancer Research》）

過去通常隻認為腫瘤內部的細胞會因為缺氧而酸化，這個發現讓科學家意識到一個新的問題：腫瘤的大部分酸性區域可能無法用缺氧來解釋。進一步研究表明，在腫瘤表面的很多細胞轉變為有氧糖酵解的代謝形式，研究人員認為很可能是這種代謝產生的乳酸導致了局部的酸化。

有氧糖酵解的增加是侵襲性腫瘤細胞的一大特徵，並且酸化區域和高度增殖性的侵襲區域重疊，這些結果提示科學家，酸性微環境可能促進了腫瘤的侵襲性。

更直接的證據來自基因表達的變化。通過RNA序列分析，研究人員發現，暴露在酸性區域的細胞啟動了與侵襲和轉移相關的基因表達。有近3000個基因的表達活性因pH改變而改變，近300個基因的組裝或剪接方式發生變化。

這其中，研究人員留意到一個他們早就盯上的基因Mena。Gertler教授曾在一些腫瘤中發現，Mena基因會表達為不同於正常剪接方式的蛋白質形式，而這種蛋白質形式會幫助細胞遷移到血管，進而在體內擴散。在低pH的酸性環境中，Mena基因就被激活，其mRNA剪接方式開始變化，使其編碼的蛋白搖身一變，具有侵襲性。

被酸性條件觸發選擇性剪接的還不止Mena基因。另外一個關鍵蛋白CD44也出現了類似的表達變化，幫助腫瘤細胞變得更具侵襲性，突破周圍的細胞外組織。

既然局部酸環境會改變基因表達、促進腫瘤的侵襲，那麼減輕微環境的酸度是不是可以逆轉這些過程？研究人員接著探索了這個問題。

當給癌細胞改變培養環境的酸度，這些基因的剪接方式會隨胞外的pH值改變而變化。更有意思的是，研究人員還嘗試了在乳腺癌腫瘤模型小鼠的飲水中添加碳酸氫鈉，來減輕腫瘤的酸度，發現Mena基因等的表達更接近正常狀態。

▲腫瘤模型小鼠經過碳酸氫鈉處理，腫瘤細胞的酸性被中和，Mena蛋白的形式接近正常（圖片來源：《Cancer Research》）

那是不是癌症患者也可以通過攝入碳酸氫鈉來治療癌症了？並非如此，Gertler教授解釋，因為人體對碳酸氫鈉的耐受性並沒有那麼高。人體的pH值只會在一個極窄的範圍波動，無法承受大範圍酸度變化。

在研究者看來，更有意義的是，發現基因對不同酸度有選擇性剪接的現象，可以由此探索其他針對性降低局部酸度的方法，設法干擾腫瘤生長和潛在的轉移。

相信隨著我們對腫瘤這個敵人的了解越來越透徹，也就離消滅敵人的最終目標不遠了。

參考資料

[1] Nazanin Rohani et al. Acidification of tumor at stromal boundaries drives transcriptome alterations associated with aggressive phenotypes, Cancer Research (2019). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1604

[2] Acidic environment triggers genes that help cancer cells metastasize. Retrieved Mar. 21, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-03-acidic-environment-triggers-genes-cancer.html

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