鉀離子與抗腫瘤免疫功能

記得酸性溶液誘導乾細胞的故事，就是把細胞進行酸處理，能獲得誘導乾細胞，並採用系列研究證明這種細胞能生長成胚胎個體的研究，最後被發現研究存在數據造假，最後被撤稿。但是現在這個研究是發現鉀離子具有激活淋巴細胞轉變為乾細胞，雖然是從免疫治療角度開展研究，沒有從乾細胞本身延伸，當這一現象也許和酸誘導存在類似的基礎。我們不妨設想一下，酸和鉀離子都屬於細胞死亡和代謝紊亂的表現，對周圍細胞產生調控影響也非常有可能，因為無論是鉀離子，還是氫離子，都屬於生命組織內核心內環境成分，而這些核心內環境成分對細胞的功能影響也往往最為巨大。

腫瘤免疫治療2018年獲得醫學生理學諾貝爾獎，PD-1/PD-L1療法和CAR-T療法也逐漸成為腫瘤臨床治療基本方法，但是這種革命性療法的有效率也只有25-30%，大多數患者並不能獲得效果。

美國學者最近研究發現，腫瘤組織細胞間隙高濃度鉀離子可能是讓免疫細胞喪失戰鬥力的根本原因，不過同樣是這種因素，也是恢復T細胞乾性的信號，如果把這種作用用於過繼性T細胞治療，則能提高治療腫瘤效果。也就是說，一種信號產生完全不同的結果，一是讓免疫治療失效，一是增強效果。

細胞內鉀離子濃度高於細胞外，但是如果細胞發生壞死，細胞內鉀離子會釋放到細胞外，實體腫瘤組織內經常會發生細胞壞死，這種壞死和患者的預後有密切關係。有科學家認為腫瘤細胞間隙的高濃度鉀離子會降低T細胞活性，降低抗腫瘤能力，但是具體作用機制不明確。美國學者對這一假說進行深入研究。

研究發現，常規免疫治療失敗的腫瘤，其細胞間隙鉀離子不斷增加會嚴重破壞T細胞代謝，干擾細胞從細胞外攝取營養物質，相當於讓這些細胞處於飢餓狀態。缺乏能量物質的T細胞必然會導致功能下降，抗腫瘤免疫功能自然無法實現。長時間能量缺乏的細胞容易發生自噬，也能將細胞內鉀離子釋放到細胞外，這進一步提高細胞外鉀離子水準。

另一方面，研究還發現在高濃度K+能影響T細胞表觀遺傳修飾，讓T細胞恢復乾性。具有乾細胞特徵的細胞能不斷複製，但暫時不分化成有功能的T效應細胞，變成乾細胞有重要的生理意義，複製能力大可以產生更多細胞，也擁有分化的潛能，一旦解除限制，這種細胞的功能會非常強大。

在體去除細胞外高鉀離子有一定困難，但體外很容易解決，腫瘤治療中的過繼性T細胞免疫治療需要體外培養過程，在體外培養中擴增具有抗腫瘤活性的T細胞，然後將這些細胞回輸給患者，理論上可以產生理想效果，但也有許多治療無法產生效果，有大量研究發現，體外培養過程中T細胞乾性喪失可能是失去功能的原因。用高濃度鉀離子激活乾性的作用是否可以解決這個問題？研究發現從腫瘤組織中分離到T細胞，在體外進行高濃度鉀離子處理擴增，發現這些細胞的活性受到抑製，但是分化效應標誌物都明星升高，把這些細胞回輸給黑色素瘤小鼠。治療效果非常好，30天存活100%，對照治療存活率只有20%，不治療0%。

真的是成也蕭何敗蕭何!體內細胞外高濃度鉀離子危害抗腫瘤免疫功能，但利用鉀離子促進T細胞恢復乾性的作用，可以用於體外擴增T細胞過程，提高體外培養細胞的功能，增加治療效果。

Suman Kumar Vodnala,et al.T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism.Science 29 Mar 2019.

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