調控膽汁酸代謝，新細胞因子按下肝病「開關鍵」

原標題：調控膽汁酸代謝，新細胞因子按下肝病「開關鍵」

第二看台

本報記者 謝開飛 通 訊 員 李 靜 汪雪坤

肝臟如何感知生長起始和停止？能否調控其生長進而預防癌變？日前發表在國際權威期刊《發育細胞》上的一項研究，可能讓這個設想成真。

這項最新成果來自於廈門大學細胞應激生物學國家重點實驗室周大旺教授團隊，新研究通過血液中的一個細胞因子，依靠特定機制調控膽汁酸代謝，即可控制肝臟再生、尺寸大小及癌變！

該團隊通過對多種小鼠實驗模型及肝癌臨床樣本的系統研究，初步解釋了膽汁酸代謝異常致體內膽汁酸水準異常升高，並最終促進肝臟腫大及肝癌發生的病理機制，將為調控肝臟再生臨床應用及預防肝癌產生提供重要理論依據。

膽汁酸代謝影響肝臟再生及癌變

眾所周知，肝臟是人體的一個重要代謝器官，它有一項特別的功能，即在應對生理和病理刺激時能夠保持穩定的大小且具有強大的修復與再生能力，「即使在損傷或部分切除後，肝臟仍能通過一系列精細的再生調控過程恢復到正常大小」，周大旺告訴科技日報記者，但肝臟如何感知組織損傷進而啟動再生程序，並在恢復至原來尺寸大小時停止再生，在國際上仍是一個尚未解決的重要生物醫學問題。

膽汁酸代謝是肝臟的一個重要生理功能。肝細胞通過一系列的羥化反應將膽固醇轉化為膽酸，並轉運到膽囊中存儲，當膽囊收縮時，膽汁酸隨膽汁進入腸道，參與脂類的乳化等過程，再迴腸被重吸收進入血液，經門靜脈回到肝臟轉入膽囊，另有部分會通過糞便排出體外，這些構成了膽汁酸的肝腸循環。

在早期胚胎中，因肝腸循環迴路未形成會造成肝臟膽汁淤積，可能是促進肝臟早期發育生長的重要因素。然而，一些臨床研究表明，成年肝臟膽汁酸的代謝異常會造成膽汁過度產生與淤積，導致肝臟增大及腫瘤的發生。

找到調控肝臟癌變的細胞因子

Hippo信號通路是近年來國內外研究的熱門領域，該通路在從果蠅到哺乳動物個體的器官發育、組織再生及大小調控中，都起著至關重要的作用。周大旺回國後一直在此領域深耕，連續發表了多篇重要論文。

科學家在研究中發現，在小鼠肝臟中特異性敲除或失活Hippo通路中的成員，能促使肝臟過度生長直至癌變。然而，具體何種外部因子在調控Hippo信號通路，來維持肝臟大小穩態及抑製癌症的發生，一直是領域內未解決的問題。

在此次最新研究中，周大旺團隊首先利用小鼠連體共生實驗及先進的質譜技術，發現了血清中的一種成纖維生長因子，能夠活化Hippo信號通路的關鍵激酶進而激活該通路，並抑製肝臟的生長。

他們進一步研究發現，該種機制能夠調控膽汁酸代謝使其處於穩態，當Hippo信號通路失能後，會導致小鼠膽汁酸代謝異常而使體內膽汁酸大量積累，高水準膽汁酸能夠促進肝臟變大並最終產生腫瘤。而飼餵能降低其體內膽汁酸水準的消膽胺，則可以有效緩解肝臟過度生長及腫瘤的形成。

「通過對肝癌病人臨床樣本分析，揭示了Hippo信號通路失活導致膽汁酸合成代謝異常，可能是人類肝癌的普遍現象和致病的重要因素。」周大旺教授說。該項研究為靶向控制Hippo通路調控膽汁酸代謝，對肝臟損傷修復再生及治療肝癌等疾病有著重要的參考意義。