【專家論壇】影像組學在腫瘤研究中的應用

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病，早期診斷和早期治療是提高臨床治療效果、降低腫瘤相關死亡率的關鍵。以組學為代表的分子生物學進展為腫瘤的診斷、治療甚至預防提供了很多有價值的資訊。這些資訊的獲取往往需要依賴於組織活檢，但腫瘤異質性在一定程度上影響了活檢的準確性。現在的醫學影像已經從模擬影像發展為數字化影像，而且影像層厚越來越薄，解析度越來越高，蘊藏的資訊也越來越多。電腦技術的迅猛發展，使我們能夠從影像中提取海量特徵，進行精細的分析。2010年，Gillies等提出了影像組學的概念，即從影像的角度出發，從海量的醫學影像數據中提取大量的定量特徵，通過量化分析來提高診斷準確率並進行預測。與其他組學相比，影像組學不僅具有無創性，而且能夠對腫瘤整體進行分析，有效避免了活檢的取樣誤差。近年來，影像組學廣泛應用於各類疾病，尤其是腫瘤的研究中，為腫瘤的早期診斷、準確分級和精準治療提供了新的依據。

影像組學分析的基本步驟

影像組學分析的主要步驟包括影像採集、確認感興趣區並進行影像分割、提取定量特徵、分析定量特徵、構建分類或預測模型。用於影像組學研究的影像需要有較高的解析度，目前研究較多的是CT、MRI、PET影像。採集後的影像首先要進行自動器官分割、平滑、濾波等預處理。值得注意的是，影像掃描採用的機型、採集雜訊、是否增強，影像重建時採用的視野、層厚、空間解析度以及重建演算法等均對影像組學特徵有不同程度的影響，尤其在回顧性研究中，應當考慮到這些因素對結果的影響。

感興趣區的勾畫分為自動分割、半自動分割和人工分割。常用的半自動分割方法如"點擊和自生長(click and grow)"，即在靶區內選擇種子點進行點擊，然後自動向周圍生長，到達病灶邊緣時自動停止。種子點一般選在靶區中央，也可以選擇多個種子點進行生長。這種分割方法省時省力，但當病灶出現粘連、與周圍結構分界不清等情況時，分割結果可能不太理想，需要由專業的影像醫師進一步修改。人工分割一般由影像醫師對病灶進行逐層勾畫，然後再將各個層面的分割結果進行融合，重建病灶的三維結構。這種分割方法較為準確，但不同醫師之間存在差異性，且耗時費力，進行海量數據分析的可行性較差。近年來，基於深度學習的語義水準多器官全自動分割演算法發展迅速，但全自動分割的輸出結果大多仍需進行人工修訂，因此使用全自動演算法進行分割的影像組學研究數量有限。感興趣區的選擇根據研究目的而定，可以對病灶整體進行分割，也可以對病變的一部分進行分割，如分析腫瘤的實性部分或囊性部分。

影像組學特徵是根據相應的演算法，由電腦自動從勾畫的感興趣區中提取。不同研究機構所使用的特徵不盡相同，對各個特徵的定義也存在一定差異，但總體上可以分為4類，即形態學特徵、一階特徵、二階特徵和高階特徵。形態學特徵描述病變位置、大小等幾何學參數。一階特徵描述感興趣區內各體素灰度值的分布，通常是基於直方圖分析，如病灶密度的平均值、偏差、峰度、偏度、熵等。二階特徵則描述病灶的空間分布複雜性，也稱為紋理特徵。如常用的Haralick方法，採用灰度共生矩陣，實際上相當於二維直方圖。高階特徵則進一步加入了濾波器或高階影像描述指標，常見的有拉普拉斯高斯濾波、小波濾波或小波分解以及分形維數等。這些特徵取值多為連續性變數，部分為分類變數。

影像組學特徵數目繁多，在進行統計分析前，首先要對各項特徵進行初步篩選。能夠用於統計分析的特徵必須具有較高的可重複性、較好的區分度和較低的冗餘度。在分析影像組學特徵是否具有鑒別或預測價值時，應適當進行矯正，盡量避免假陽性結果的出現。在利用影像組學特徵建立模型後，應採用獨立的測試樣本對結果進行驗證。

影像組學與傳統影像學的

區別和聯繫

傳統影像學分析主要分為兩類：一類是對病灶進行定性描述，即語義影像學特徵，通常由影像醫師進行評價，如病灶形態是否規則、邊緣是否光滑、密度是否均勻等。另一類是對病灶的半定量或定量測量，如測量感興趣區的平均灰度值、平均表觀彌散係數(apparent diffusion coefficient, ADC)等。

影像組學以整個腫瘤為研究對象，對病灶特徵進行定量化分析，可以獲取傳統影像學無法提供的資訊，具有一定的優勢。首先，影像組學依賴於電腦進行影像分割和特徵提取，病灶特徵為量化指標，更加客觀，不同操作者之間的差異僅來源於感興趣區的差異，而不受操作者經驗的限制。其次，影像的許多特徵無法通過肉眼觀察進行評價，影像組學則可通過電腦實現此類影像特徵的提取，使獲取的影像特徵更為豐富。第三，影像組學實現了對影像的大批量高效自動處理，使得大數據分析和人工智慧診斷成為可能。但目前影像組學仍有一定的局限性。首先，定量特徵的提取僅局限於勾畫的腫瘤範圍內，而傳統的影像學特徵由醫師進行評估，不僅可以對病灶本身，還可以對病灶周圍結構的改變甚至遠處轉移的情況進行評價。其次，影像組學對影像品質及影像採集參數的一致性要求較高，如影像是否增強、層厚、層間隔等均有一定影響，而影像醫師具有一定的自適應和判斷能力，可以同時對增強前後的影像進行分析，對影像品質的要求相對較低。在既往研究中，傳統影像學特徵也顯示出了較好的鑒別和預測價值。目前，影像組學並不能取代傳統影像學，兩者相輔相成、相互結合，可以提高對腫瘤的診斷和預測能力。

電腦科學家一直在對影像組學特徵進行補充和完善。一方面是開發新的特徵，如Grove等提出了與病灶形態有關的特徵凸度(病灶實際邊界與病灶凸殼的比值)，反映病灶密度不均勻性的特徵熵比(病灶中心熵與病灶邊緣熵的比值)；另一方面則致力於將傳統語義影像學特徵定量化、自動化，即通過開發相應的演算法，使傳統的語義影像學特徵能夠被電腦自動識別，並以統一的標準進行量化描述。

影像組學在腫瘤研究中的應用

腫瘤的發生和發展是一個複雜的過程，伴隨的各種分子生物學變化會引起腫瘤形態結構和人體病理生理的改變。通過影像學檢查，採用影像組學技術，不僅可以獲取腫瘤的形態學資訊，還可以了解腫瘤基因表達和代謝的變化，從不同層面揭示腫瘤的異質性，為臨床提供全面量化的腫瘤表型，提高個體化的治療選擇。同時，還可以進行縱向分析，用於病變的監測、治療後隨訪等。

1．腫瘤的篩查和診斷：

影像組學分析不僅有助於腫瘤的診斷，還可以對腫瘤的組織學分型進行鑒別，而且在腫瘤的早期篩查中也有廣闊的應用前景。以肺結節為例。Wang等通過對CT影像進行紋理分析，認為慣性矩、熵、灰度自相關性、總熵值等特徵有助於鑒別肺結節良惡性。Son等報導，病灶CT值的第75百分位數和熵可以有效區分浸潤性肺腺癌與浸潤前病變。Song等的研究顯示，組學特徵有助於預測肺腺癌中是否存在微乳頭狀生長方式，有助於預後判斷和臨床精準治療方案的製訂。Hawkins等通過對肺癌篩查基線影像的影像組學分析，確定了23個穩定的影像特徵用於預測肺結節在1年、2年後發展成為肺癌的概率，準確性分別為80%和79%，受試者工作特徵曲線的曲線下面積(area under curve, AUC)分別為0.83和0.75。

2．腫瘤的分級和分期：

腫瘤的準確分級和分期是選擇治療方案的基礎，多個影像組學特徵有助於鑒別低級別和高級別腫瘤。Zhang等的研究顯示，應用彌散加權成像的紋理特徵區分低級別和高級別膀胱癌的AUC、準確性、靈敏度和特異度分別為0.861、82.9%、78.4%和87.1%。雖然影像組學分析隻局限於勾畫的感興趣區內，但在腫瘤的分期中也有一定作用，可以基於原發腫瘤的特徵預測淋巴結轉移及遠處轉移情況，也可以基於淋巴結特徵預測淋巴結的良惡性。Huang等分析了326例結直腸癌患者的門脈期CT影像，基於原發腫瘤提取了115個直方圖和灰度共生矩陣特徵，選取其中24個有效特徵組成影像組學標籤集，同時影像醫師主觀評價淋巴結良惡性，再結合患者癌胚抗原水準，三者共同構建預測諾模圖，結果顯示，該諾模圖可以在術前較好預測結直腸癌淋巴結轉移狀態。Coroller等的研究顯示，肺癌原發病灶的高通－高通－低通小波分解後的灰度值偏度、灰度共生矩陣－簇陰影、二維高斯拉普拉斯運算元濾波後的灰度值偏度等特徵與肺癌的遠處轉移有關。Bayanati等對肺癌患者的縱隔淋巴結進行組學分析，提示紋理特徵和形態學特徵相結合可以進行更為準確的N分期(AUC為0.87)。

3．腫瘤的治療和預後：

腫瘤治療後需要長期的隨訪評估。在此過程中，最關鍵的就是確定是否有複發或殘存的病灶，以便及時給予相應的乾預治療。影像組學可以通過對治療前、治療中及治療後的影像進行分析，預測治療效果，為臨床制定個體化、精準化的治療方案提供幫助。

肺癌放療後常伴隨有放射性肺炎和放射性肺纖維化，通過常規的影像學特徵難以與腫瘤複發鑒別。Li等通過對病灶資訊進行深度挖掘，認為在進行立體定向放療前，病灶的定位CT影像特徵不僅可以預測肺癌放療後的複發和轉移，而且與患者的生存時間有關。臨床醫師在放療前可以據此對患者進行危險分層，對於複發風險較高的患者可以選擇增加放療劑量、聯合化療或選擇其他治療方案等。放射性腦壞死與腫瘤複發也是臨床鑒別難點。Pallavi等對治療區域的多參數MRI影像進行了分析，結果顯示，梯度直方圖特徵能夠用於鑒別放射性腦壞死和腦腫瘤複發。在同步放化療過程中，肺癌病灶的影像組學特徵會發生變化，變化的差值對腫瘤複發和轉移有預測作用。

4．腫瘤的分子生物學特徵：

2016年中樞神經系統腫瘤WHO分類中，將腫瘤的組織學表型和基因特徵相整合，共同進行腫瘤的診斷。如需在治療前獲取腫瘤相關的基因突變等資訊，一般需要對病灶進行穿刺活檢。由於腫瘤具有異質性，穿刺活檢存在樣本誤差和假陰性等問題。影像組學則可以無創性獲取腫瘤內部的豐富資訊，通過對腫瘤整體的影像特徵進行分析，預測腫瘤組織基因水準的特性，即為影像基因組學。Rios等通過多中心數據分析和驗證認為，影像組學特徵優於傳統的影像學特徵，能夠預測表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變狀態和K－ras突變狀態，並能區分EGFR突變陽性和K－ras突變陽性病灶，證實了影像基因組學的可行性。Itakura等根據釓增強T1WI的影像組學特徵，將腦膠質母細胞瘤分為3類，3類患者預後差異顯著，且與不同的信號通路有關。提示影像組學特徵能夠反映不同的分子生物學活動，可為腫瘤靶向治療方案的選擇提供依據。

影像組學的發展趨勢及存在的問題

近年來，影像組學的相關研究層出不窮，研究方向也更廣、更深。首先，用於分析的影像從CT影像，已擴展到MRI、超聲以及核醫學影像。特徵提取也不再局限於單一模態影像，而是多種模態影像特徵的結合，即Habitats。其次，研究領域幾乎涉及各類腫瘤，如腦膠質瘤、乳腺癌、胃腸道腫瘤、攝護腺癌等，而且研究方向已從預測腫瘤的某些臨床特徵，如腫瘤的治療療效、生存時間等，進一步深入到預測腫瘤發生、發展的生物學基礎，如p53通路、轉化生長因子β受體信號轉導、RNA聚合酶活性等。另外，在分析方法上，深度學習也已經興起，自動提取特徵的演算法，如稀疏自編碼器等逐漸應用。可以預見，隨著研究的深入，影像組學相關研究成果將為腫瘤的精準治療提供強有力的支持。未來，影像組學還面臨許多挑戰，如影像分割的準確性和可靠性、影像組學特徵的標準化、大資料庫的建立、多中心合作等。

影像組學是一個相對新興的領域，還有一些關鍵性問題亟待解決。首先，影像分割是組學分析的基礎，自動影像分割的準確性需要進一步提高。其次，組學特徵的可靠性還有待進一步研究，某些特徵的可重複性尚需明確，而且部分特徵難以理解，無法通過現有醫學知識進行解釋。第三，影像組學分析對影像的品質要求較高，受掃描條件、偽影等影響明顯。

總之，影像組學通過對醫學影像進行深度挖掘，揭示腫瘤異質性，反映潛在的分子生物學變化，在腫瘤的早期診斷、精準治療和預後評估等方面表現出巨大的潛力。隨著影像組學的不斷完善和發展，若與傳統影像學指標以及其他臨床特徵相結合，將會在臨床診療中發揮重要作用。