【精華】2015版WHO肺部腫瘤組織學分類變化和爭議

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【背景】

10年來，隨著EGFR突變和ALK重排的發現、相應靶向藥物的應用乃至肺癌外科個體化切除理念的提出，肺癌的治療步入精準醫學時代。病理是醫之本，與時俱進、緊隨臨床發展，方能更好地指導和服務於臨床實踐。2015版的WHO肺癌分類方法中融入了更多肺癌的遺傳學資訊，重視了免疫組化和分子診斷對肺癌分類的重要性；從多學科角度重新分類，整合了外科、病理學、腫瘤學、分子生物學和放射學等各個領域的集體智慧。病理分類的本意在於期望回答肺癌的本質。然而沒有任何一種分類可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分類也都是階段性的，需要接受時間的洗禮。病理分類的生命力在於指導治療和預後，而不是病理學家專註於形態學的自娛自樂。William D. Travis根據細胞起源提出把類癌、小細胞肺癌和大細胞神經內分泌統歸入神經內分泌腫瘤，爭議巨大，可能因為這樣的歸類似乎並未改變小細胞肺癌EP，IP的傳統治療方案；但Travis仍然力排眾議，運用IARC協會的力量推行肺癌WHO新分類，是希望新分類能與後續基於分子事件的臨床試驗更好的整合？其背後的用意、新版肺癌分類的生命周期，對肺癌精準醫療的推動作用，我們且拭目以待。

【主要變化概要】

1. 強調使用免疫組化IHC確定組織分型；

2. 重視腫瘤的分子分型，尤其對於晚期肺癌患者；

3. 參照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分類對小活檢和細胞學標本制定專門的組織分類；

4. 參照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分類制定肺腺癌病理分型；

5. 嚴格限制了大細胞肺癌的診斷，只有手術大標本，沒有明確的形態學和免疫表型的腫瘤才可分類為大細胞癌；將2014版大細胞癌中的多數亞型歸於其他病理類型；

6. 鱗癌重新分類為角化型、非角化型和基底細胞樣（需要IHC確定有鱗癌分化）3大亞型；

7. 根據細胞起源將神經內分泌腫瘤NET統歸於一類；

8. 加入NUT癌（解釋見下文）

9. 「硬化型血管瘤」更名為「硬化型肺泡細胞癌」；

10. 「錯構瘤」 更名為「肺錯構瘤」；

11. 間葉來源腫瘤新增「血管周圍上皮樣腫瘤PEComatous tumors」，包括3大亞型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2）PEC瘤，良性（透明細胞腫瘤）；3）PEC瘤，惡性；

12. 新增「肺粘液樣肉瘤伴EWSR1-CREB1重排」；

13. 新增「肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排」；

14. 強調WWTR1-CAMTA1融合有助於診斷上皮樣血管內皮細胞瘤；

15. 淋巴來源腫瘤新增Erdheim–Chester綜合症；

16. 將異位來源腫瘤，如生殖細胞瘤，肺內畸胎瘤，黑色素瘤，腦膜瘤歸為一類。

【重點變化詳細解讀】

1.推薦廣泛使用IHC用於肺癌組織分型。

因培美曲塞和貝伐單抗等僅在非鱗非小細胞肺癌中獲批，這類嚴格限定組織學類型藥物的廣泛應用，對肺癌組織學明確分型提出了更高要求，IHC的應用將有助於明確組織學類型。

2.對於晚期肺癌，組織學和分子診斷應齊頭並驅。

既往對於晚期肺癌穿刺小標本沒有明確要求區分腺癌或鱗癌，因其治療模式大致相同。近10年來，肺癌的分子靶向治療要求更精確的組織學分類，如EGFR／ALK／ROS1等基因活化主要發生在腺癌，PD-1單抗Nivolumab僅僅在晚期鱗癌中獲批。因此，對腺癌鱗癌的區分尤為重要。

3.小標本的合理利用。

首診晚期的肺癌約佔所有肺癌的2/3，多數患者為纖支鏡或穿刺小標本，如何高效利用其進行病理診斷，分子分型和探索性研究給臨床和病理醫師帶來了新的挑戰，這就多學科之間統籌規劃。

既往，在小活檢標本中，診斷為NSCLC－NOS（nototherwise specified）即非小細胞肺癌－組織學亞型不明確的約佔30-50%，隨著分子靶向治療時代對組織學分型的更高要求，WHO推薦應減少NSCLC－NOS診斷。對於分化較好的腺癌或鱗癌，可以依靠HE染色確診；而對於低分化腫瘤，需要IHC輔助診斷。目前，診斷腺癌公認的標誌物為TTF－1和Napsin－A，鱗癌常見的標誌物為P40，CK5/6，P63。將無明確腺／鱗癌形態特徵，且不表達肺癌常見表面標誌物的一類腫瘤定義為NSCC－NOS（非小細胞癌組織學亞型不明確），此時，需要結合病人的影像學特徵，排除肺轉移瘤的可能。這種形態學腫瘤，若其TTF－1表達陽性，我們稱之為NSCC－NOS，傾向於腺癌；若p－40表達陽性，則稱之為NSCC－NOS，傾向於鱗癌。下圖匯總了小活檢和細胞學標本的診斷流程。

5.沿襲2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分類制定肺腺癌病理分型。

1）對原位腺癌AIS和微浸潤腺癌MIA制定專門的診斷標準，AIS／MIA的診斷必須基於完全切除的手術標本，小的穿刺活檢標本不可診斷為AIS／MIA。

AIS診斷標準：

a．腫瘤最大徑<=3cm；

b．單髮結節；

c．完全沿肺泡間隔鱗屑樣生長；

d．無間質，血管或胸膜浸潤；

e．未見浸潤性性腺癌特徵；

f．肺泡內腫瘤細胞缺如；

g．非黏液性細胞為主（即II型肺泡上皮細胞或終末細支氣管的Clara細胞），黏液性細胞少；

h．無明顯核異常；

i．肺泡間隔增寬伴硬化

MIA診斷標準：

a．腫瘤最大徑<=3cm；

b．單髮結節；

c．沿肺泡間隔鱗屑樣生長為主；

d．病灶中任一浸潤病變的最大徑<=5mm；

e．可測量的浸潤成分定義包括：1.除扶壁樣生長以外的組織學亞型（如腺泡樣、乳頭狀、微小乳頭狀和實體性；2.腫瘤細胞君如肌纖維母細胞基質；

f．若腫瘤侵犯淋巴系統、血管、胸膜或含腫瘤壞死，則排除MIA；

g．非黏液性細胞為主（即II型肺泡上皮細胞或終末細支氣管的Clara細胞），黏液性細胞少。

3）不同亞型腺癌的預測和預後價值：

浸潤性腺癌中實性和微小乳頭狀腺癌預後較差，是否具有更需要接受術後輔助治療的傾向。多項關於AIS和MIA的觀察性研究證實，幾乎所有患者接受完全性切除後，腫瘤不再複發。對這類患者進行肺葉切除＋縱隔淋巴結清掃是否最合適的切除範圍？目前有關不同亞型肺癌接受亞肺葉對比肺葉切除的研究正在進行中。如下圖所示。

因乳頭狀、透明細胞、小細胞等亞型發生率很低，這一分類將不再應用；鱗癌亞型依據有無角化株和細胞間橋等典型特徵分為三大類：角化型鱗癌（可見任意比例的角化株形成）、非角化型鱗癌和基底細胞樣鱗癌（基底細胞比例>50%）。現今，對於不同亞型鱗癌，暫無發現其有意義的預後或預測作用，但隨著免疫治療和鱗癌新靶點的探尋，今後病理亞型的作用值得研究。過去10年中，鱗癌的靶向治療進展緩慢，鱗癌的腫瘤驅動基因譜較腺癌複雜，免疫治療可能是未來幾年來鱗癌治療的曙光。下圖總結了肺鱗癌中有希望的靶向治療。

將小細胞肺癌SCLC，大細胞神經內分泌癌LCNEC和類癌統一歸類為神經內分泌腫瘤。顯然，這三類腫瘤差別較大，類癌的高發人群，組織形態、患者預後和驅動基因譜等方面明顯不同於SCLC／LCNEC。下表分類匯總了肺部神經內分泌腫瘤的主要特徵，WHO推薦應用ki-67指數和核分裂計數來區分類癌與SCLC／LCNEC，類癌的診斷報告上應包括有絲分裂速度（n／2mm2）和有無腫瘤壞死。

分類的目的在於指導治療，治療效果檢驗分類的合理性。而今，大細胞神經內分泌腫瘤的治療方案選擇一直存在較大爭議。Treat as a SCLC or NSCLC，that is the question.現階段，我們缺乏高級別的證據來指導治療，僅有少樣本的回顧性分析提示選擇SCLC治療方案可能更優。

針對NET的基因檢測檢測也正在進行，下圖顯示了NET 的重要分子通路，包括mTOR，生長抑素和抗血管生成等，期待在基因層面上更深入的探索有助於NET更好的分類和靶點探尋。

NUT腫瘤指一類有NUT基因重排的腫瘤，位於15q14上的NUT基因常與19p13.1上的BRD4基因融合（佔70%），此外常見的融合配體還有9q34.2上的BRD3基因（6%）。現今，報導的NUT腫瘤例數不足100例，NUT腫瘤侵襲性強，患者的中位生存時間只有7個月。

附：

【2015肺部腫瘤病理分類】

【上皮來源Epithelial tumors】

1.腺癌Adenocarcinoma

1)鱗屑樣腺癌Lepidic adenocarcinoma

2)腺泡樣腺癌Acinar adenocarcinoma

3)乳頭狀腺癌Papillary adenocarcinoma

4)微小乳頭狀腺癌Micropapillary adenocarcinoma

5)實性腺癌Solid adenocarcinoma

6)浸潤性黏液腺癌Invasive mucinous adenocarcinoma

＊混合浸潤性粘液性和非粘液性腺癌 Mixedinvasive mucinous and nonmucinous adenocarcinoma

7)膠樣腺癌Colloid adenocarcinoma

8）胎兒型腺癌Fetal adenocarcinoma

9）腸腺癌 Enteric adenocarcinoma

10）微浸潤腺癌MIA Minimally invasive adenocarcinoma

＊非粘液性Nonmucinous

＊粘液性Mucinous

11）侵襲前病變 Preinvasive lesions

＊非典型腺瘤樣增生AAH Atypicaladenomatous hyperplasia

＊原位腺癌AISAdenocarcinoma in situ：非粘液性Nonmucinous；粘液性Mucinous

2.鱗癌Squamous cell carcinoma

1）角化型鱗癌Keratinizing squamous cell carcinoma

2）非角化型鱗癌Non-keratinizing squamous cell carcinoma

3）基底樣鱗癌Basaloid squamous cell carcinoma

4）侵襲前病變 Preinvasive lesion

＊鱗狀細胞原位癌 Squamous cellcarcinoma in situ

3.神經內分泌腫瘤Neuroendocrine tumors

1）小細胞肺癌Small cell carcinoma

＊複合性小細胞癌 Combined smallcell carcinoma

2）大細胞神經內分泌癌Large cell neuroendocrine carcinoma

＊複合性神經內分泌癌 Combinedlarge cell neuroendocrine carcinoma

3）類癌Carcinoid tumors

＊典型類癌Typical carcinoidtumor

＊不典型類癌Atypical carcinoidtumor

4）侵襲前病變Preinvasive lesion

＊瀰漫性特發性肺神經內分泌細胞增生Diffuseidiopathicpulmonary neuroendocrine cellhyperplasia

4. 大細胞癌Large cell carcinoma

5. 腺鱗癌Adenosquamous carcinoma

6. 肉瘤樣癌Sarcomatoid carcinomas

1）多形性癌Pleomorphic carcinoma

2）梭形細胞癌Spindle cell carcinoma

3）巨細胞癌Giant cell carcinoma

4）癌肉瘤Carcinosarcoma

5）肺母細胞瘤Pulmonary blastoma

7. 其他和未分類癌Other and Unclassified carcinomas

1）淋巴上皮瘤樣癌Lymphoepithelioma-likecarcinoma

2）NUT癌 NUTcarcinoma

8. 唾液腺腫瘤Salivary gland-type tumors

1）粘液表皮樣癌Mucoepidermoid carcinoma

2）腺樣囊性癌Adenoid cystic carcinoma

3）上皮－肌皮樣癌Epithelial-myoepithelialcarcinoma

5）多行性癌Pleomorphic adenoma

9. 乳頭狀瘤Papillomas

1）鱗狀細胞乳頭狀瘤Squamous cell papilloma

＊外生型Exophytic

＊內翻型Inverted

2）腺體乳頭狀瘤Glandular papilloma

3）鱗狀細胞和腺體混合性乳頭狀瘤Mixed squamous and glandular papilloma

10.腺瘤Adenomas

1）硬化型肺泡細胞癌Sclerosing pneumocytoma

2）肺泡狀腺瘤Alveolar adenoma

3）乳頭狀腺瘤Papillary adenoma

4）粘液狀囊腺瘤Mucinous cystadenoma

5）粘液腺腺瘤Mucous gland adenoma

【間葉來源Mesenchymal tumors】

1.肺錯構瘤Pulmonary hamartoma

2.軟骨瘤Chondroma

3.血管周圍上皮樣腫瘤PEComatous tumors

1）淋巴管平滑肌瘤病Lymphangioleiomyomatosis

2）PEC瘤，良性PEComa,benign

*透明細胞瘤Clear cell tumor

3）PEC瘤，惡性PEComa, malignant

4.先天性支氣管周圍肌纖維母細胞瘤Congenital peribronchialmyofibroblastic tumor

5.瀰漫性肺淋巴管瘤病Diffuse pulmonarylymphangiomatosis

6.炎性肌母細胞瘤Inflammatory myofibroblastictumor

7.上皮樣血管內皮細胞瘤Epithelioidhemangioendothelioma

8.胸膜肺母細胞瘤Pleuropulmonary blastoma

9.滑膜肉瘤Synovial sarcoma

10.肺動脈內膜肉瘤Pulmonary artery intimal sarcoma

11.肺粘液樣肉瘤伴EWSR1-CREB1重排Pulmonary myxoid sarcomawith EWSR1–CREB1 translocation

12.肌上皮腫瘤Myoepithelial tumors

1）肌上皮瘤Myoepithelioma

2）肌上皮癌Myoepithelial carcinoma

【淋巴來源Lymphohistiocytic tumors】

1.結外黏膜相關淋巴樣組織的邊緣區域的B細胞淋巴瘤（MALT型邊緣區B細胞淋巴瘤）Extranodalmarginal zone lymphomas of mucosa-associated Lymphoid tissue (MALT lymphoma)

2.瀰漫性大B細胞淋巴瘤Diffuselarge cell lymphoma

3.淋巴瘤樣肉芽腫病Lymphomatoid granulomatosis

4.血管大B細胞淋巴瘤Intravascularlarge B cell lymphoma

5.郎格罕斯細胞組織增生症Pulmonary Langerhans cellhistiocytosis

6.Erdheim–Chester綜合症／多骨型硬化組織細胞增生症Erdheim–Chester disease

【異位來源Tumors of ectopic origin】

1.生殖細胞瘤Germ cell tumors

1）畸胎瘤，成熟性Teratoma, mature

2）畸胎瘤，不成熟性Teratoma, immature

2.肺內胸腺瘤Intrapulmonary thymoma

3.黑色素瘤Melanoma

4.腦膜瘤Meningioma, NOS

【肺轉移瘤Metastatic tumors】

【參考文獻】

1. The 2015 World HealthOrganization Classification of Lung Tumors：Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004Classification，2015