【繼教園地】放射基因組學在肺癌診斷中的應用與進展

放射組學也稱為影像組學，是指利用電腦斷層掃描（CT）、正電子發射斷層掃描（PET）或磁共振成像（MRI）等方法，提取並分析大量的定量影像學特徵，從而獲得醫學影像的高通量成像的特徵數據。基因組學是從分子水準研究整個基因組的結構和功能的分支學科，其目標是認識基因的結構、功能及進化規律，闡明整個基因組所涵蓋的遺傳物質的全部資訊及相互關係，為預防和治療人類疾病提供科學依據。放射組學是與基因組學、蛋白質組學等相關組學彼此關聯並相互促進而不斷發展的。放射基因組學運用影像學手段顯示人體組織水準、細胞和亞細胞水準的變化，實現對其生物學行為在分子影像上的定性和定量研究。放射基因組學為疾病的預防、診斷、治療、預後和藥物研發提供了巨大的幫助，在基因功能分析與基因治療研究方面顯示出良好的前景。

美國國家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）將放射組學的基本框架分為：（1）影像獲取和重建；（2）影像分割與繪製；（3）特徵提取和量化；（4）建立資料庫和數據共享。放射組學將患者的基本資訊、生活環境、檢查結果、遺傳特徵、影像資料等綜合在一起，即將放射組學與基因組學聯繫起來，便於發現影像特徵與基因特徵的相關性。

放射組學的基本框架

1．影像獲取和重建：

2．影像分割與繪製：

放射組學特徵的量化通常針對某一個特定的區域，該區域可與周圍組織分割，如肺癌、結節或腫塊。影像的分割是提取數據的前提。目前國內有些軟體公司已經開發了自動和半自動化的分割軟體，需要將病灶的輪廓逐層勾畫出來，然後將二維腫瘤區域進行三維容積重組，生成三維感興趣的容積（volume of interest，VOI），並從中提取特徵數據。理想的分割標準是腫瘤影像中不含有任何正常組織，所以影像分割的準確與否直接決定所提取特徵數據的準確性。

3．特徵提取和量化：

病灶（腫瘤）區域一旦確定，即可提取影像特徵，包括腫瘤直方圖強度、形狀和尺寸特徵、紋理結構（均質或異質）、定位、分形和融合特徵、與周圍組織的關係及是否臨近肺部支氣管樹和血管樹等，大量的資訊需要定量描述。現已有開發軟體包可直接提取和分析影像組學資料，並建立放射基因組學數據模型。國內公司開發的"數字肺"系統，支持精準的肺部組織量化處理，通過醫學影像資料分析，提供完整的肺部疾病臨床解決方案，輔助臨床判定及決策。

4．建立資料庫和數據共享：

放射基因組學建立資料庫的最終目的是根據提取的放射基因組學各分類的特徵建立一個功能或數學模型，可預測患者的預後及腫瘤表型等。通過放射基因組學分析，有效利用預測模型，推測基因組學的相關資訊，可以提高療效，降低醫療成本。

放射基因組學

在肺癌診斷中的應用

眾所周知，肺癌是一種遺傳性疾病，由於多種基因突變和表觀遺傳改變的積累，最終導致未受抑製的細胞增殖和活化。肺癌在不同患者或不同病理類型之間存在異質性，二代測序和生物資訊學的最新研究結果表明，因為腫瘤記憶體在多個亞克隆，導致腫瘤細胞間存在異質性。腫瘤內組織病理學的多樣性（即不同分化程度、增殖、血管、炎症或侵襲程度的區域）反映了遺傳（或克隆）異質性的程度。放射基因組學的基本假設是，通過定量分析大量的影像組學資料，提供有價值的診斷、預後或預測資訊。通過評估腫瘤影像學的異質性，能夠評估基因組表達的異質性及患者的預後。肺癌基因組的異質性越大，出現耐葯和轉移的可能性越大。放射基因組學在肺癌中的應用主要體現在精準診斷、精準治療、療效及預後判斷等方面。

（一）精準診斷

在肺部腫瘤中，對非小細胞肺癌的研究十分廣泛。通過放射基因組學的預測模型，不僅可推測肺癌的組織學類型，也可推測基因組情況。Halpenny等通過比較30例間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）重排患者與97例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變患者，評估胸部淋巴結的大小、位置及原發腫瘤的大小、輪廓、一致性和位置等特徵，表明ALK突變陽性的肺腺癌比EGFR突變的肺腺癌患者更容易伴有多灶性胸部淋巴結腫大。Choi等比較68例ALK重排和130例EGFR突變的患者腫瘤大小、類型、邊界、淋巴結轉移及胸內轉移（肺、胸膜、心包或骨）等特徵，表明CT腫塊邊緣表現為分葉狀的可能是ALK重排，晚期肺腺癌患者ALK重排比EGFR突變更容易發生淋巴結、胸腔或心包轉移。在精準診斷方面，對人的了解需要深入到基因多態性層面，而對病的了解必須深入到體細胞突變。

（二）精準治療

成功的個體化治療需要了解每例患者腫瘤的異質性（基因組層面）和個體情況，可以通過放射基因組學判斷靶向藥物、抗體和抗體偶聯等藥物療效。Aerts等對47例早期非小細胞肺癌患者治療前後3周的高解析度CT進行研究，發現放射基因組學可顯著預測非小細胞肺癌EGFR突變狀態，表明放射基因組學能夠非侵入性的預測吉非替尼的治療反應，提高酪氨酸激酶抑製劑（TKI）之間的分層，評估耐葯人群的敏感性。

目前公認的實體腫瘤不是由單一實體組成，而是由多個癌細胞克隆亞群組成，表現出相當大的太空和時間變異性，這可能與腫瘤侵襲性有關。腫瘤的精準治療之所以很難，關鍵就在於異質性。因腫瘤的外部形態、內部組織結構、增強特性不同，要充分考慮到腫瘤的差異性或異質性，否則可能造成錯誤治療。

（三）療效與預後判斷

放射基因組學可從肺癌患者的CT掃描影像中預測EGFR的突變狀態，有助於判斷非小細胞肺癌患者靶向藥物的療效。Coroller等應用大量的定量成像特點，採用非侵入性的方式量化了腫瘤表型，用CT預測肺腺癌的遠處轉移能力。雖然是基本指標的常規量化，但表明了放射基因組學可獲取腫瘤表型的詳細資訊，作為臨床相關因素如遠處轉移的生物標誌物。Fave等收集了107例Ⅲ期非小細胞肺癌患者每周的CT影像，建立了總生存期、遠處轉移率的多變數模型，結果顯示,測量治療結束時局部複發的腫瘤患者的紋理強度可區分高風險和低風險患者，成功預測了許多癌症患者的預後。

放射基因組學的研究進展

如果能做早期的風險評估和檢測，就可實施早期乾預或預防性治療，這是精準醫療幫助提高生存率和降低醫療成本的關鍵內容。基因組學的優勢在於個體差異性小，但成本相對較高，在腫瘤表觀變化和內部變化上有局限性；放射組學的重複性好，但特異性相對較差，可與基因組學互補。因此，放射組學和基因組學聯合應用，是放射基因組學需要解決的問題。

臨床上孤立性肺結節很常見，判斷其良惡性十分困難，應用放射基因組學方法可提取更多有用的病灶特徵，提高診斷的準確率，既安全，又節省費用。肺癌立體定向放療後易出現放射性肺損傷，放射基因組學可顯示放療後肺損傷的嚴重程度與放療劑量的效應關係，表明根據放射基因組學提供的肺損傷定量數據，可制定立體定向放療的治療方案。