盤點 | 28個「臨床終止」的中國1類化葯

正所謂「失敗乃成功之母」，每一個藥物的誕生，大都伴隨著成百上千甚至上萬個失敗化合物；從先導、到候選、再到IND、NDA，新葯的創製，其過程步步維艱；儘可能地了解那些通過深入研究，最終卻不得不面對開發失敗的藥物，也許會對我們在藥物開發過程中，起到一絲警戒作用；故，筆者總結近年來28個「臨床終止」的中國1類化葯，希望大家能夠有所啟迪！敬請閱讀。

來源/葯智網

1. 28個「臨床終止」的中國1類化葯~簡介

通過數據查詢，中國1類化葯，當前因種種原因而「臨床終止」的品種，共28個；NDA狀態3個品種，III期臨床狀態7個品種，II期臨床狀態5個品種，I期臨床狀態5個品種；簡要資訊見下表。

2. 28個「臨床終止」的中國1類化葯~逐一介紹

普拉地平由大塚研發，用於治療心絞痛和高血壓，2009年已在日本提交上市申請，但並無後期進展披露；該化合物於2007年分別由大塚製藥申報進口臨床研究和浙江大塚申報中國化葯1.1類臨床研究。最近相關事件：2008年以上兩項申報均終止審批程式。

卡屈沙星，由UBE和第一三共研發，是一種DNA拓撲異構酶抑製劑，屬於喹諾酮類，擬治療細菌感染；曾在日本開展臨床II期試驗，但此項研究已於2002年終止；2003年，鹽酸卡屈沙星葡萄糖注射液及鹽酸卡屈沙星由江蘇恆瑞申請的臨床申請獲CDE受理承辦（1.1類化葯）；2009年，此葯在中國申報註冊上市，被列為特殊審評項目；2012年，要求提交補充材料以完成審評，後未見進展；2015年10月，在中國的註冊審評終止。最近相關事件：2015年10月，在中國的註冊審評終止。

人蔘皂苷Rd，是從中草藥三七中提取的鈣離子通道拮抗劑，擬靜脈注射治療急性缺血性中風患者，由廣東泰禾醫藥科技有限公司與中山大學聯合研發，後貴州信邦製藥獲得許可研發。該葯曾於2010年9月在中國提交NDA申請（受理號為?CXZS1000033、CXZS1000034），而後於2013年 1月貴州信邦製藥因新舊版本臨床指導原則要求不同而主動撤回此申請，以組織開展項目調研和評估。公司根據當時調研和評估的綜合結果判斷人蔘皂甙 Rd僅需要重新開展臨床III期研究即可重新申報，而後續經多方考慮於2017年3月終止此項目的研究及註冊。最近相關事件：2013年，公司計劃啟動一項臨床III期研究，後無更多進展，已終止研發。

2.4 羧胺三唑~3期

羧胺三唑由默沙東原研，後授權給美國國家癌症研究所（NCI）和RFE Pharma共同研發。該葯曾處於用於治療非小細胞肺癌和年齡相關性黃斑變性臨床三期研究，以及治療卵巢癌和攝護腺癌的臨床二期試驗，但這些研究目前已終止。羧胺三唑膠丸（蘇恩）在中國對非小細胞肺癌的臨床III期研究，由中國醫學科學院基礎醫學研究所和廣東銀珠集團有限公司開展，已於2014年終止。最近相關事件：2011年9月11日，隨機、雙盲、多中心羧胺三唑膠丸聯合NP對照安慰劑聯合NP治療初治的Ⅳ期非小細胞肺癌患者（n=496）的Ⅲ期臨床研究，在中國完成首例受試者入組。該研究由實際入組患者495例，於2014年10月31日終止。

2.5 拉洛他賽二水合物~3期

拉洛他賽和紫杉醇及多西他賽同為紫杉烷類藥物，屬於廣譜抗腫瘤藥物。其研發設計旨在解決紫杉醇的耐藥性與微管蛋白變異，以及多西他賽的藥物毒性反應問題。Sanofi-aventis（原Aventis）曾研發此葯的注射劑型，擬用其治療膀胱癌、胰腺癌，最高進入臨床III期研究階段，但此項目已於2010年終止研發。此葯也曾開展乳腺癌臨床III期研究，但也已於2009年2月終止。在中國振東製藥等研發的拉洛他賽及拉洛他賽脂質微球注射液（萊龍泰素）已獲臨床批件（1.1類新葯），用於既往接受過紫杉醇或多西他賽治療方案的轉移性乳腺癌患者，但後未見更多進展。最近相關事件：2014年8月，由振東製藥與瀋陽藥科大學和無錫靶點藥物研究有限公司在中國申報的臨床獲CDE受理，且於2015年12月獲得臨床試驗批件，擬用於治療既往接受過紫杉醇或多西他賽治療方案的轉移性乳腺癌患者。

2.6 鹽酸莎巴比星~3期

鹽酸莎巴比星是Menarini研發的蒽環類氨基二糖阿黴素類似物，屬於拓撲異構酶II抑製劑，擬用於治療實體瘤，包括小細胞肺癌（SCLC），曾處於SCLC的臨床II / III期研究中，目前已終止。在中國由合肥合源葯業有限公司和北京新沿線醫藥科技發展有限公司聯合申報開展臨床，後無更多進展報導。最近相關事件：2014年8月，注射用鹽酸莎巴比星聯合順鉑治療小細胞肺癌（廣泛期）安全性、耐受性及葯代動力學Ⅰ期臨床研究（CTR20150203）在中國完成首例受試者入組。

2.7 西夫韋肽~3期

西夫韋肽是天津扶素生物技術研發的HIV融合蛋白gp41抑製劑，結構與作用機制與恩夫韋肽類似，曾處於臨床III期，用於治療HIV感染，該研究已經終止。最近相關事件：2015年4月，注射用西夫韋肽不同給葯間隔的安全性及藥效學臨床II期試驗（CTR20150281）在中國完成首例受試者入組。

2.8 17-烯丙氨基格爾德黴素~3期

Tanespimycin由Kosan（被BMS收購）和NCI共同研發，用於治療多發性骨髓瘤（MM）的研究曾處於臨床II/III期，治療乳腺癌和惡性黑色素瘤，曾處於臨床II期, 但均已於2009年終止。該葯也曾開展對甲狀腺癌、慢性粒細胞白血病的臨床II期研究。在中國17-烯丙氨基格爾德黴素由河北大安製藥和深圳生爾易美生物技術共同申報中國化葯1.1類臨床研究，在獲得臨床批件後未見更多進展。最近相關資訊：2009年12月，此葯不在BMS研發管線顯示，後經公司證實已終止其對MM、乳腺癌、惡性黑色素瘤的研發。

2.9 替托司特~3期

替托司特是由大塚製藥研發的PDE4抑製劑，用於治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）曾多個地區看展臨床二期階段，因未能為後續三期研究提供充分的科學性數據，而於2016年3月而終止，而治療潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）曾處於臨床三期階段，但CD、UC適應症已分別於2010年和2012年被停止研發。在中國，替托司特最初以進口1.1類申報臨床，後由浙江大塚製藥申報開展臨床（1.1類新葯），在獲得批準後未見開展臨床，而後再次由大塚製藥株式會社以進口類型申報臨床。最近相關資訊：2010年3月，對CD的臨床II/III期研究在日本、韓國進行。

2.10 曲沙他濱~3期

曲沙他濱最初由Shire研發，是一種具有非天然的L-構型的母核的核苷類似物，在前期的研究中發現，曲沙他濱對白血病、肺癌、肝癌、攝護腺癌等多種癌症均有顯著的療效。同時它不會在可能造成耐藥性的正常代謝（胞苷脫氨酶催化的去氨基反應）作用下失活，與傳統抗癌藥相比具有不易產生抗藥性的優勢。2004年授權予SGX Pharmaceuticals（2008年被禮來收購），曾經處於臨床二/三期，用於治療急性髓性白血病（AML），但在2006年終止。該葯也曾處於用於治療胰腺癌的臨床二期，對慢性粒細胞白血病（CML）也有研究，但都在2002年之後未見更多進展。在中國，廣西慧寶源醫藥科技正在研發曲沙他濱，目前對晚期實體瘤處於臨床I期階段（尚未招募）。最近相關資訊：2017年3月，廣西慧寶源醫藥科技有限公司計劃啟動曲沙他濱注射液的臨床I期研究（CTR20161045、BCH-4556-101CN），以評估其用於晚期實體瘤患者的耐受性及葯代動力學。至2018年10月，該研究顯示尚未招募。

2.11 非洛他賽~2期

非洛他賽由江蘇恆瑞研發，處於臨床二期，用於治療血液癌症與惡性腫瘤，包括結腸癌、肺癌和乳腺癌。2013年江蘇恆瑞終止了對於該化合物的研究。最近相關資訊：該化合物於2009年6月獲得中國化葯1.1類臨床批件。

2.12 尼非韋羅~2期

尼非韋羅是一種治療HIV感染的藥物，但該項研究已被終止，而尼非韋羅用於預防愛滋病的研究正在進行。尼非韋羅最初由上海靶點藥物研發，2006年授權於Avexa研發。最近相關資訊：該化合物於2005年12月申報中國化葯1.1類臨床申請，於2007年2月獲得臨床批件。

2.13 酪絲纈肽~2期

酪絲纈肽處於臨床二期，用於治療非小細胞肺癌，目前對於該藥物的研究已經終止了。最近相關資訊：2005年2月，康哲葯業（原名一泰醫藥）向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請（化葯1類），2007年4月，獲得獲得臨床試驗批件。

2.14 二咖啡醯奎尼酸~2期

二咖啡醯奎尼酸處於臨床二期，用於治療HIV感染和B肝，目前該藥物的研究已經停止。最近相關資訊：2004年8月，中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所聯合江西江中製藥（集團）有限責任公司向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請（化葯1類），2005年11月獲得臨床試驗批件。

2.15 醋酸烯諾孕酮~2期

烯諾孕酮最初由Population Council研發，分別於1997年授權給Elan Transdermal Technologies，2000年授權給Orion Pharma，2006年授權給Acrux。醋酸烯諾孕酮曾進行過治療更年期綜合症的臨床二期研究。該化合物也曾進行過用於女性避孕的臨床一期和治療子宮內膜異位症的臨床試驗（臨床階段不明），但這些研究目前已終止。最近相關資訊：2004年9月，浙江仙琚製藥聯合中國藥科大學、中國科學院上海藥物研究所、山東省醫療器械研究所向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請（化葯1類），2005年8月5日獲得臨床試驗批件。

2.16 馬來酸海那替尼~1期

馬來酸海那替尼處於臨床一期，用於治療惡性腫瘤，如腎癌或腸胃間質瘤、肺癌、肝癌、胃癌和其他實體瘤。2012年，海那替尼由於一期臨床結果中安全耐受性存在不確定因素而停止研發。最近相關資訊：2009年7月，江蘇豪森、 江蘇恆瑞和上海醫藥工業研究院向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請（化葯1類），2010年6月24日獲得臨床試驗批件。

2.17 托西酸西帕替尼~1期

托西酸西帕替尼由江蘇豪森和上海醫藥工業研究院研發，曾進入臨床一期，用於治療肺癌和乳腺癌。2010年2月，中國食品藥品監督管理總局受理該葯的臨床試驗申請（化葯1.1），2011年10月獲得臨床試驗批件。最近相關資訊：2012年，托西酸西帕替尼因生物利用度差、藥效不明顯而停止開發。

2.18 烏咪德吉~1期

烏咪德吉由恆瑞研發，處於臨床一期，用於治療癌症。2013年9月，該化合物獲得中國1.1類臨床批件。最近相關資訊：2014年3月，恆瑞宣布終止烏咪德吉的研發，並尋求轉讓。

2.19 鹽酸非那嗪奈~1期

該化合物最初由上海醫藥工業研究院研發，2005年轉讓給上海現代製藥。鹽酸非那嗪奈曾進入臨床一期，用於治療缺血性腦卒中。最近相關資訊：2005年6月，上海醫藥工業研究院向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請（化葯1類），2006年6月20日獲得臨床試驗批件。

2.20 EDP-317~1期

EDP-317處於臨床一期，曾進行過治療實體瘤，白血病和血液系統癌症，但該研究目前已終止。該化合物由拜爾公司與ACT Biotech共同研發，於2014年授權給億騰醫藥（研發代碼EDP-317）。最近相關資訊：2017年2月，億騰葯業（泰州）有限公司向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請（化葯1類），2017年9月獲得臨床批件。

2.21 硫酸氫頭孢地尼鈉~IND

硫酸氫頭孢地尼鈉由浙江永寧製藥和杭州奧默醫藥研發，用於治療細菌感染。最近相關資訊：該化合物於2010年3月由杭州奧默醫藥和浙江永寧製藥共同申報中國化葯1.1類臨床研究，2010年11月審批完畢，審批結果不批準。

2.22 尼夫醯胺~IND

尼夫醯胺由上海富海科申葯業有限公司研發，擬用於治療愛滋病。最近相關資訊：2004年11月中國食品藥品監督管理總局受理本品的臨床試驗申請（化葯1.1），2006年2月獲得審評結果為退審。

2.23 果糖二磷酸鎂~IND

果糖二磷酸鎂由浙江浙北葯業和南京工業大學研發，用於治療心肌缺血併發症。該研究已被終止。最近相關資訊：果糖二磷酸鎂於2003年9月申報中國化葯1.1類臨床研發，於2004年9月退審。

2.24 古糖酯~IND

古糖酯是一種具有強聚陰離子性質的硫酸多糖類化合物，其電荷密度顯著高於內源性的糖肢聚糖，而尿液中的糖膠聚糖是一種聚陰離子大分子電解質，具有抑製晶體生成、生長、聚集，防止晶體與細胞相互作用等多重功能。古糖酯由中國海洋大學研發，擬用於治療尿路結石，目前無最新研究進展公布。最近相關資訊：該化合物於2004年12月申報中國化葯1.1類臨床研究，2006年3月退審。

2.25 聚乙二醇降纖酶~IND

聚乙二醇降纖酶用於治療血栓，由江蘇正大天晴葯業和上海醫藥工業研究院共同研發，該研究目前已終止。最近相關資訊：聚乙二醇降纖酶2007年12月申報中國化葯1.1類臨床研發，於2008年7月審批完畢，審批結果不批準。

2.26 聚乙二醇化天花粉蛋白~IND

聚乙二醇化天花粉蛋白由安徽安科生物工程研發，用於治療HIV感染和癌症，但該研究已被終止。最近相關資訊：聚乙二醇化天花粉蛋白於2006年申報中國化葯1.1類臨床研究，2007年8月退審。

2.27 氯吲昔布~IND

氯吲昔布用於治療類風濕性關節炎，但該研究已被終止。最近相關資訊：2005年10月，中國醫學科學院藥物研究所聯合江蘇恆瑞向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請（化葯1類），2008年8月退審。

2.28 樂福昔布~IND

樂福昔布由中國人民解放軍總醫院研發，用於治療類風濕性關節炎。最近相關資訊：該化合物於2006年9月申報中國化葯1.1類臨床研究，2009年7月審批完畢，審批結果不批準。

3. 小結

首先，從品種來源來看，上述藥物大都來源於國外一些製藥公司，且一些藥物已知部分可能存在的問題，即並非好品種的引入；其次，從藥物結構來看，以當前的審評標準來對待，許多結構是很容易產生基因毒的；再次，筆者通過進一步的查詢，了解到，許多品種的終止開發，是源於公司內部的戰略統籌，而並非單純客觀的藥物屬性開發失敗，這就有些可惜了！建議讀者可進一步了解上述藥物開發失敗背後的故事，那才是更加讓人深思的，筆者只能點到為止，望諒解！

數據來源：葯智數據