據統計，一個疫苗的誕生平均需要8年時間，有的甚至長達20年，其耗資也是成「億」計算……是不是感覺比十月懷胎還費勁呢？
今天，葯娃就帶大家來了解一下疫苗從研發到上市的艱辛歷程。
臨床前研究（藥效研究）
對於疫苗而言，毒株和細胞篩選是保證疫苗安全、有效、持續供應的基礎保障，同時也是臨床前研究的主要內容。
此外，疫苗株對培育細胞基質的適應、藥效研究、工藝品質穩定性探索和動物模型的建立等方方面面也屬於臨床前研究範圍。
臨床前研究一般需要5~10年，待疫苗的所有臨床前研究數據證實其安全、有效，工藝可控、品質穩定後，疫苗生產企業方可申請臨床試驗。
申報臨床資料
在完成臨床前研究後，疫苗生產企業一般需準備11~31套不等的資料上報給國家藥品監督管理局藥品審評中心進行技術審評，內容包括疫苗株的選育、種子庫建立、生產工藝研究、品質研究、動物安全性評價以及臨床方案等各個方面。
葯審專家會根據國家《藥品註冊管理辦法》的要求審核並敦促企業完善和補充各種申報資料。此階段一般歷時2~5年不等。
申請臨床試驗
當通過審批拿到疫苗臨床批件後，疫苗生產企業需根據國家《一次性疫苗臨床試驗機構資格認定管理規定》的要求選擇符合要求的臨床研究基地、臨床研究者和監管機構開展臨床試驗。
需要強調的是，臨床試驗用疫苗必須在符合國家《藥品生產品質管理規範》（GMP）要求的廠房生產，自檢合格並通過國家葯監局中檢院檢定合格；臨床試驗方案需通過第三方倫理委員會審批，經國家葯審臨床專家認可後，方可開展臨床試驗。這個階段時間為半年到一年。
在試驗方案通過倫理委員會批準後，疫苗將面臨最為殘酷的考驗——臨床試驗。臨床試驗分為I、II、III期3個研究階段，全部試驗結束一般至少需要3~6年，有的甚至長達十幾年。
國家對於疫苗臨床試驗有著嚴格的管理辦法，包括《藥物臨床試驗品質管理規範》《疫苗臨床試驗品質管理指導原則》《倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》《疫苗臨床試驗技術指導原則》《臨床試驗數據管理工作技術指南》等，疫苗在試驗的任何階段都可能因各種問題而被叫停，甚至會被要求「回爐重造」。
I期臨床試驗
此階段受試者一般納入幾十人，主要考察疫苗的安全性，試驗過程需符合《藥物I期臨床試驗管理指導原則》。只有安全性高的疫苗才能進行II期試驗階段。
II期臨床試驗
受試者人數比I期多，為幾百到上千例，主要開展疫苗的用法、劑量、安全性以及初步有效性評價的探索研究。II期臨床試驗達到預期目的後，方可進行III期臨床試驗。
III期臨床試驗
此階段為全面評價疫苗的保護效果和安全性，受試者一般為數千人到幾萬人不等。III期臨床試驗結束，獲得預期臨床保護效果，安全性良好，企業方可將臨床資料遞交葯審中心申報註冊生產批件。
獲批生產
下一步就是疫苗的「出世」——獲批生產。通過疫苗臨床試驗後，企業需按照《藥品註冊管理辦法》規定提交申報生產的研究資料審核合格後，才能在GMP車間進行疫苗生產。
然後由國家藥品監督管理部門監督企業生產3批疫苗，3批樣品通過一致性系統驗證後，送至中檢院，檢驗合格以後才會給企業核發生產批件。
企業作為疫苗第一責任人，將負責疫苗後期的不良反應報告、Ⅳ期臨床研究等，其中如果疫苗有任何問題，企業都將會被「問責」。
品質控制
介紹了疫苗的誕生，我們大眾最關心的就是，國家是如何對疫苗進行品質控制的呢？沒事，《中國藥典》2015版有依據。
我國疫苗的品質標準與國際接軌，參照美國食品藥品管理局（FDA）標準，包括全過程式控制製，即在對生產工藝參數進行嚴格規定的基礎上，對每個生產環節均需設定檢測點和控制要求。
藥典規定，為了保證疫苗的有效性和穩定性，不僅要對疫苗的成品進行品質控制，還要對原材料、輔料、包裝材料等進行品質控制。
就如百白破疫苗，從生產設備到原材料和輔料都有相應的嚴格要求，成品檢驗包括以下十幾項檢測指標：鑒別試驗、水分、熱原檢查、細菌內毒、效價測定、無菌測定、特異性毒性檢查等都有相應的限制要求。
其中，如無菌檢查、熱原檢查、細菌內毒素、異常毒性檢查是與疫苗安全性緊密相關的指標，其效價測定與疫苗有效性有關。
產品品質不僅和生產有關，也有運輸、儲存也有很大的關係。所以各項指標正常，才能讓疫苗這位「孩子」茁壯成長！
本文由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部提供
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