燒腦！基因突變檢測的對急淋白血病患者的臨床意義

燒腦！基因突變檢測的對急淋白血病患者的臨床意義

在臨床上，基因位點突變評估貫徹整個白血病治療的前後，特別是對於急性淋巴細胞白血病（ALL）基因突變檢測，臨床意義十分廣面。據相關調研統計，約75% 的兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）有重現性染色體和/或基因異常，這種情況下可用染色體顯帶技術，熒遊標記探針的原位雜交技術，分子生物學技術檢測出來。

B-ALL常見超二倍體（染色體超過50條/每個細胞）、亞二倍體（染色體小於44條/每個細胞），染色體易位引起融合基因如t(12;21)/ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)、t(1;19)/TCF3-PBX1 (E2A-PBX1), t(9;22)/BCR-ABL1、11q23易位形成MLL融合基因等。

T-ALL常見激活性NOTCH1基因突變，超二倍體，染色體易位導致以下轉錄因子基因異常，如: TLX1(HOX11)、TLX3 (HOX11L2)、LYL1、TAL1、MLL等。

隨著基因測序技術的進展，測序技術逐漸進入臨床應用。全基因組測序研究發現，絕大多數ALL患者都有基因突變，ALL累及的基因突變在50個以上，大多數ALL的基因突變累及以下基因：PAX5、IZKF1、EBF1、LMO2、CDKN2A/2B、PTEN、RB1、BTLA、CD200、TOX、NR3C1、TBL1XR1、ETV6、ERG等。以下基因突變與ALL的預後及治療選擇相關，因此受到關注。

【IKZF1】

IKZF1基因缺失性突變是高危ALL的特徵，約63.0～83.7%的BCR-ABL1陽性B-ALL患者伴IKZF1基因突變，BCR-ABL1陰性但有IKZF1突變的患者和BCR-ABL1陽性的患者具有相似的基因異常特徵，包括激酶激活的特徵，又稱為BCR-ABL1樣ALL。

約15%的兒童B-ALL、30%的成人B-ALL和5%的T-ALL患者有IKZF1突變，約20%染色體核型正常的ALL患者有IKZF1基因突變。MLL相關融合基因陽性的ALL患者也常伴IKZF1突變。IKZF1很少發生於髓性白血病，但約86%的慢性粒細胞白血病（CML）患者急淋變時可檢測到發生IKZF1突變，是CML患者急變的重要促進因素。約50%的IKZF1突變患者有CRLF2 異常及JAK1/2突變。

【CRLF2易位及JAK家族突變】

CRLF2基因位於Xp22.3/Yp11.3染色體的PAR1區域，編碼細胞因子受體樣因子(又被稱為胸腺基質淋巴刺激素受體)，CRLF2與IL7Rα一起形成胸腺基質淋巴刺激素受體。CRLF2易位形成IGH@-CRLF2融合基因或CRLF2突變導致P2RY8-CRLF2過度表達與ALL有關。

CRLF2基因異常與JAK基因激活性突變有關。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK/STAT為細胞因子、趨化因子、生長因子受體的信號傳導途徑。與MPN的標誌性突變JAK2 V617或exon12突變不同，ALL的JAK1/JAK2的突變發生在假激酶或激酶結構域。50%有CRLF易位的患者有激活性的JAK1/2突變，幾乎全部有JAK1/2突變的B-ALL同時有CRLF2易位。

約7%的兒童ALL，50%的唐氏綜合征相關ALL(DS-ALL)有CRLF2異常。最近美國兒童癌症協作組（COG）研究顯示，在非DS-ALL, CRLF2基因異常者預後差。

無論有無同時伴隨JAK基因突變，CRLF2異常者表現為JAK-STAT、PI3K/mTOR途徑激活，用JAK及mTOR抑製劑可能有效。美國已經開始臨床試驗，採用JAK抑製劑ruxolitinib治療兒童惡性腫瘤，包括CRLF2和/或基因突變的ALL。JAK1/JAK2基因突變見於18%-35% 唐氏綜合征相關ALL(DS-ALL), 10%的BCR-ABL1陽性ALL，JAK1突變也可見於T-ALL。JAK基因突變的ALL預後差，用JAK抑製劑治療可能有效。

【CREBBP】

CREBBP編碼轉錄共激活因子乙醯轉移酶CREB結合蛋白, 其突變見於約20%的複發ALL，特別易見於複發的超二倍體ALL。突變區域位於組蛋白乙醯轉移酶(HAT)結構域，CREBBP介導糖皮質激素的反應。因此CREBBP突變者對激素療效差可能是ALL複發的原因，用組蛋白去乙醯基酶抑製劑可能有效。

【TP53 (p53)】

在ALL不常見，但預後差。見於12%的複發的ALL。

【PHF6】

2009年首先在早期前體T-ALL(ETP-ALL)中發現PHF6突變，其白血病原始細胞表達cCD3，不表達CD1a及CD8，CD5弱表達或缺失，不表達乾細胞及髓系標誌。ETP-ALL佔T-ALL的10-15%，誘導緩解率、EFS均低。ETP-ALL與非ETP-ALL比較，激活性基因突變（如NRAS、KRAS、JAK1、NF1、PTPN11、JAK3, SH2B3）及IL7R發生率分別為67%、19%。

【IL7R】

基因突變見於7%的B-ALL及T-ALL。IL7R基因突變導致IL7及JAK-STAT信號途徑激活。用JAK抑製劑ruxolitinib治療IL7R突變的ALL可能有效。

【EZH2】

為表觀調節基因突變，在ETP-ALL患者發生的頻率很高，也可見於濾泡淋巴瘤(FL)，但在這兩種疾病，EZH2突變的位點不同, 在FL多在Y641突變。提示可用表觀基因調節劑治療。

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激酶活性增加相關的基因易位或突變：ABL1、PDGFRB、 EPOR、JAK2、SH2B3，這類患者用TKI可能有效

NOTCH1、FBXW7、NUMB等基因位點突變，表示：NOTCH1激活性突變見於約40%的T-ALL。FBXW7及NUMB為NOTCH1的調節基因，如果發生功能丟失性突變也可導致NOTCH1激活。

這些結果可以幫助醫生了解患者的預後並選擇治療，對提高ALL的整體治癒率起到很重要的作用。但仍有一些患者不能很好地預測並儘早選擇恰當的治療，最終複發。

劃重點——ALL複發後如果不能再次獲得完全緩解或部分緩解，移植成功率明顯比AML差，所以及時判斷ALL的預後尤其重要。

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