ACRS：脫髮患者的福音

新經濟系列研究

基岩研究院 推出「新經濟系列研究」專題，透視新經濟領域的水下冰山，本系列我們聚焦前沿醫藥生物行業，從資本的角度提供觀察和解讀。

文 | 博思二毛

前言

ACRS是一家致力於皮膚科和免疫炎症藥物開發和商業化的生物製藥公司，早年憑藉著頭號產品A-101上市，目前擁有兩個已獲批產品Eskata和Rhofade。當然公司的發展不會止步於此，其最大的看點來自豐富的防暫時脫離工作品線：ATI-502/ATI-501，臨床進展順利，有望成為首個局部用有效的脫髮治療性藥物，脫髮患者的福音。

投資要點

1、 公司因近一年無重大催化劑，公司股價呈逐漸下跌趨勢，近期市值已跌至低值。

2、已獲批藥物Rhofade購自艾爾健，先期付款金額為6500萬美元。

3、 其它臨床前藥物購自Confluence Life Sciences，耗資1000萬美元現金及價值1000萬美元的股票（對應當時的股價為28.57美元）。折價估計1200-1300美元。

4、 截至2019年3月31日，公司共有現金、現金等價物及有價證券1.368億美元。

5、以上幾項對應市值預計約2.2億美元，公司當前市值2.45億美元（股價5.925美元）。相當於脫髮用JAK抑製劑當前對應的市值不超過2500萬美元。

6、2019年上半年，主要有JAK抑製劑藥物ATI-502用於局限性脫髮、雄激素源性脫髮和白癜風的Topline數據。預計至少在局限性脫髮上有積極結果。

7、該葯為首次發布Topline數據，試驗人數為129人，單個試驗組人數預計不低於40人，數據將有一定說服力。又因脫髮市場廣闊，當前沒有已獲批的治療性藥物。該數據發布後將極大地抬升股價。

8、 非常小的概率下，這三項試驗均未取得積極結果。因當前股價處於低位，預計股價跌幅不大。

1. 公司簡介

Aclaris Therapeutics, Inc.(ACRS)是一家美國的生物醫藥公司，主要致力於皮膚科和免疫炎症方面的藥物開發和商業化。

公司創立於2012年，創始人是一位皮膚科醫生（Neal Walker）。這位醫生注意到雙氧水具有治療疣的可能，創立這家公司的初衷是開發雙氧化製劑用於多種疣的治療。2013年正式開展AR101（商品名Eskata）的臨床試驗。2017年12月獲批皮脂溢性角化病/疣的治療。目前還在進行尋常疣的III期臨床試驗。

在2015年8月，Aclaris Therapeutics從Rigel 旗下購買了兩個藥物的所有權-ATI-501/ATI-502，兩個藥物均為JAK1/3抑製劑。當年10月公司即憑藉這些研發管線實現納斯達克上市。這兩種藥物目前正在進行臨床II期試驗，預計年內發布topline數據。

2017年8月，ACRS宣布收購Confluence Life Sciences，耗資1000萬美元現金及價值1000萬美元的股票（對應當時的股價為28.57美元），ACRS還將為Confluence旗下的藥物付出最高8000萬美元的各類里程碑費用，產品上市後原Confluence的股東還將擁有個位數的銷售分成。Confluence專註於激酶抑製劑治療炎症和免疫疾病和癌症，目前所有藥物處於臨床前。

2018年10月，公司從艾爾健Allergan購買了RHOFADE(1%鹽酸羥甲唑啉霜)的全球使用權，該霜用於成人紅斑痤瘡的局部治療。根據協議條款，Alcaris將向艾爾健支付6500萬美元，還需支付產品其它適應症的里程碑費用以及分層的銷售分成。產品其它適應症當前已暫停試驗。

因此，當前ACRS擁有兩個已獲批產品Eskata和Rhofade，其它在研管線如下表。

表1：ACRS其它在研究管線

短期催化劑包括：

• 2019H2，A-101用於尋常疣的III期Topline數據
  

• 2019Q2，ATI-502用於Alopecia Areata（AA，局限性脫髮）的II期Topline數。（12周，129人）

  
  

• 2019Q2，ATI-502用於Androgenic alopecia（AGA，雄激素源性脫髮）的II期Topline數據。（半年，24人）

  
  

• 2019Q2，ATI-502用於Vitiligo的II期Topline數據。（非節段型面部白癜風，24個月，24人）

  
  

• 2019Q2/Q3，ATI-502用於Atopic Dermatitis (Eczema)的II期Topline數據。（中重度過敏性皮膚炎，8周，30人）

  
  

• 2019Q3，ATI-501用於Alopecia Areata的II期Topline數據

  
  

• 2019Q2/Q3，ATI-450 用於rheumatoid arthritis的IND

  
  

這些催化劑中，局部用防脫藥物ATI-502的Topline數據將於2019年第二季度發布，非常值得期待。

公司防脫業務產品線分析

ATI-502和ATI-501都是一種作用於JAK/STAT信號通路的選擇性JAK1/3抑製劑。

JAK/STAT信號通路簡介

JAK-STAT途徑是一條多種細胞因子共用的信號傳導途徑，發現於干擾素的信號傳導研究中，現在已知在幾乎所有細胞因子信號的傳遞中，該途徑都發揮著重要的作用。

JAK即Janus Kinase（兩面神激酶），是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶（PTK）。該族成員有7個同源區（JH1~7），其中JH1區為激酶區，JH2區為偽激酶區。與其它PTK不同，JAK內無Src同源區2(SH2）結構，因其既能催化與之相連的細胞因子受體發生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多種含特定SH2區的信號分子從而使其激活，故稱之為Janus-羅馬神話中前後各有一張臉的門神。STAT即Signal transducers and activators of transcription（信號傳導及轉錄激活因子）,含有SH2和SH3結構域，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結合。當STAT被磷酸化後，發生聚合成為活化的轉錄激活因子形式，進入胞核內與靶基因結合，促進其轉錄。現在已克隆成功4種JAK(JAK1~3和Tyk2）與6種STAT(Stat1~6）。

表2：JAK抑製劑用於局限性脫髮的作用機制如下圖

脫髮領域其它在研的JAK抑製劑臨床數據

PFE的PF-06651600是一種口服的JAK3抑製劑，II期用於中重度局限性脫髮（AA）。24周效果良好，為該適應症下首個口服有效的JAK抑製劑。輝瑞於2019年1月啟動了PF-06651600的III期臨床試驗。PF-06651600一天服用一次。

PFE同時還進行了另一種口服JAK抑製劑PF-06700841的臨床試驗。PF-06700841作用靶點為TYK2/JAK1，II期臨床效果甚至好於PF-06651600且起效更快，但發生了兩起橫紋肌溶解（嚴重的肌肉損傷）事件，輝瑞已經停止了PF-06700841的臨床研發。

表3

CNCE的CTP-543是CTP-543是一種口服的氘修飾的ruxolitinib的類似物，它是一種選擇性JAK1和JAK2抑製劑。臨床前研究表明，CTP-543保留了ruxolitinib對JAK1和JAK2的抑製作用，並相對於ruxolitinib顯示出更好的代謝穩定性。

CNCE在2018年11月發布了臨床II期數據，數據顯示8mgBID藥物有療效，而4mgBID沒有。8mg的CTP-543比輝瑞公司的PF-06651600在SALT50（Severity of Alopecia Tool）測試(47%對37.5%的患者)中表現更好，但在SALT90測試(16%對25%的患者)中表現不佳，沒有提供SALT100應答數據(輝瑞報告SALT100應答率為12.5%)。

CNCE還在電話會議中報告，服用CTP-543後血清肌酸磷酸水準（反映肌肉損傷）在一名對照組和兩名試驗組患者中出現，但都不是嚴重級別。目前CNCE還在進行12mgBID試驗組試驗，預計2019Q3有試驗結果。

表4

JAK抑製劑造成損傷的報告很罕見，以上數據可能得出的結論是這種肌肉損傷似乎和JAK3關係不大，可能與JAK1有關，但JAK1影響輕微。

另一項仍在研的JAK抑製劑是禮來與INCY共同開發的Olumiant（baricitinib，INCB28050），是一種口服的JAK1/2抑製劑。INCB28050比INCY獨立研發的INCB18424（見下文）的半衰期更長，對JAK1/2的抑製能力也更強。Olumiant用於重度和非常嚴重的AA，目前已啟動II/III期臨床試驗，將於6月啟動另一項III期試驗。

過去有兩項局部用JAK抑製劑失敗先例。

LEO Pharma 的LEO 124249 （delgocitinib）是一種廣泛的JAK抑製劑，局部用軟膏劑，2017年發布II期臨床試驗結果，因有效性不足而終止。

INCY的INCB18424 (Topical)（ruxolitinib）也是一種局部用藥物。Ruxolitinib是一種廣泛的JAK抑製劑，主要抑製JAK1/2，但對於JAK3也有一定抑製作用，2017年宣布試驗終止，未發布試驗數據。

JAK抑製劑如Olumiant有黑框警告，因導致嚴重感染、腫瘤發生和血栓形成。口服JAK抑製劑治療脫髮時，安全性可能會是最大的問題。

JAK抑製劑用於脫髮的文獻報導

哥倫比亞進行的一項開放試驗(JCI Insight. 2016 Sep 22;1[15]:e89790)發現，中重度AA患者在服用ruxolitinib (Jakafi,Oral)後，75%（9/12）的患者的Severity of Alopecia Tool (SALT)提高了50%。哥倫比亞大學的研究小組還進行了基因表達譜分析，顯示無應答者編碼干擾素-γ和細胞毒性T淋巴細胞的基因的基線表達相對較低，這些基因介導I型細胞免疫，從而有助於驅動AA的病理進程。應答者干擾素γ和細胞毒性T淋巴細胞的基線表達顯著高於無應答者(P = .036)，且早在治療的第二周就顯著下降。

此外，對藥物的應答並不是永久的，3名應答者在停葯3周之後發生掉發，停葯12周後掉發明顯，另外6名應答者反應掉發增加但不算嚴重。

哥倫比亞大學的研究人員還對12名患者進行了JAK抑製劑tofacitinib (Xeljanz)的無對照、開放標籤的試點試驗，其中7人患有中重度AA, 5人患有AU或AT。當時，有11人(92%)的頭髮至少出現了再生，有8人(67%)的頭髮至少再生了50%。在6到16個月的治療中沒有出現嚴重的不良事件，儘管有一名患者在發展為高血壓後停止了治療，這是眾所周知的托法替尼的副作用。Tofacitinib是一種主要作用於JAK3，但也能作用於JAK1/2的JAK抑製劑。試驗中，患者每日兩次口服10mg的tofacitinib。

ACRS的防暫時脫離工作品線：ATI-502/ATI-501

ATI-502是一種可局部使用的JAK1/3抑製劑。ACRS已開展II期臨床試驗。

Phase II - AA-202 (AU and AT; US)在掉發更嚴重的AU（Alopecia Universalis）和AT（Alopecia Totalis）患者中進行。該試驗已發布試驗數據。該試驗假設可以通過基線基因（干擾素-γ和細胞毒性T淋巴細胞的基因）表達水準來預測應答情況（試驗結果提及，試驗設計部分未提及）。試驗在第0天和第28天進行了透皮活檢，發現ATI-502局部給葯的吸收情況和臨床前皮膚模型一致。試驗將患者按照基因表達水準分為顯著提高、提高和沒有提高三組分別進行給葯，發現ATI-502對於顯著提高的患者的基因標誌物明顯改變，基因提高的患者有部分改變，而對於沒有提高的沒有實質改變。（註：該試驗結果說明ATI-502局部給葯時能達到指定部位，且對特定基因高表達或提高表達的患者具有降低標誌物水準的療效）

Phase II - AA-201 (AA; US)是一項用於AA的II期臨床試驗，入組標準為SALT得分30%-95%（一般中重度是＞50%），招募了129名患者，分為高低劑量試驗組和空白對照組。試驗設計方面沒有明確寫明基線基因水準（同Phase II - AA-202 (AU and AT; US)）。預計2019年上半年發布Topline數據。而在最新「公司展示company presentation」中，公司已展示部分案例的治療效果（如下圖）。基於Phase II - AA-202和下圖中早期結果，我們預計本次Topline數據非常大概率出現積極結果。最理想的情況是如Phase II - AA-202，按照基因表達水準分為顯著提高、提高和沒有提高三組，顯著提高組和提高組出現積極結果。

表5

Phase II - AGA-201 (AGA; US)是一項用於AGA的II期開放標籤臨床試驗，入組了男性和女性患者。共招募了24名患者。預計2019年上半年發布Topline數據。

ATI-501是一種口服給葯的JAK1/3抑製劑。ATI-501用於Alopecia Areata的II期臨床試驗正在進行，該試驗入組的患者為AA、AU或AT的患者（嚴重程度高於ATI-502的試驗），預計2019年Q3發布Topline數據。

有意思的是，ACRS還獲得了ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib和decernotinib在脫髮領域的應用專利。

其它類型的防脫藥物分析

雄激素相關的藥物：

非那雄胺（俗稱偉哥）是當前唯一獲批的防脫藥物，用於雄激素源性脫髮。非那雄胺是一種合成的甾體類化合物，它是雄激素睾酮代謝成為雙氫睾酮過程中的細胞內酶II型5α還原酶（steroid 5a-reductase）的特異性抑製劑。毛囊內含有II型5α-還原酶，在男性禿髮患者的禿髮區頭皮內毛囊變少，並且雙氫睾酮增加。給予非那雄胺可使這些患者頭皮及血清中的雙氫睾酮濃度下降。先天性缺乏II型5α-還原酶的男子不會患男性禿髮。這些資料以及臨床研究的結果證實非那雄胺能抑製頭皮毛囊變小，逆轉脫髮過程。在服用非那雄胺之後，有少數部分患者會不同程度出現性功能障礙，這包括勃起功能障礙（ED）、性慾降低、肌肉質量減少、可能的抑鬱症、情緒波動等。

GSK的Avodart（度那雄安）與非那雄胺一樣作用於類固醇5α還原酶，2015年後無更新。

Almirall Prodesfarma, S.A.的P-3074也作用於類固醇5α還原酶，2016年開啟臨床III期後無更新。

Winlevi/ Breezula是Cassiopea開發的一種作用於雄激素受體的局部用類固醇，用於男性AGA，12個月的II期臨床試驗結果良好，當前獲批可能性為25% (1% Above Avg.)，可能在5月底之前啟動一項女性AGA的臨床II期試驗。

表6

其它作用機制的藥物：

Samumed, LLC的SM04554為作用於WNT信號通路的局部用藥物，用於Androgenetic Alopecia (AGA)，對新生毛囊數量的影響在兩項II期試驗存在爭議。2018年啟動了一項III期確證性試驗，預計2020H2發布topline數據。

艾爾健的Setipiprant是一種口服藥物是一種化學趨化因子受體(CRTH2)拮抗劑，可能影響輔助性2型T細胞依賴的炎症反應。正在進行用於Androgenetic Alopecia的II期臨床試驗，預計Now-09/30/2019發布Topline數據（但已兩度發生延遲）。

Brickell Biotech, Inc.的BBI-5000與艾爾健的Setipiprant一樣是CRTH2拮抗劑，預計2019年底前完成II期臨床試驗。

艾爾健的Latisse作用於Prostaglandin F receptor (FP)/PGF2 alpha receptor的局部用藥物，用於eyebrow hypotrichosis，2016年後無更新。

RK-023為MNK公司的一種局部用藥物，是一種具有活性的脂肪酸衍生物，2009年啟動男性AGA臨床II期，但RK-023透過頭皮的能力非常弱。

Bioniz Therapeutics的BNZ1 是一種能作用於三種白細胞介素細胞因子(IL-2/IL-9/IL-15)的多肽藥物，注射給葯，已完成健康人群的安全性試驗，可能4月底前（已多次延遲）開始用於中重度AA的II期臨床試驗。

Berg Pharma, LLC的BPM-31543為作用於維生素D受體的藥物，局部使用，I期試驗用於紫杉烷類藥物化療引起的脫髮，短期（8周）有一定療效，中期（15周）後效果有限。目前沒有進一步研發計劃。

疾病介紹

表7：局限性脫髮疾病介紹，來源：ACRS company presentation

表8：來源：ACRS company presentation

表9：雄激素源性脫髮疾病介紹，來源：ACRS company presentation

據一項粗略的估計，全球用於防脫藥物研發的每年高達20億美元。

小結：

√ 治療脫髮的藥物因巨大的未滿足需求，是巨頭輝瑞、禮來、艾爾健都青睞的治療領域。

√ 當前唯一獲批的防脫藥物僅有非那雄胺，僅適用於雄激素源性脫髮，存在較多的副作用。

√ JAK抑製劑是非常有前景的治療脫髮的藥物，當前臨床階段已有proof-of-concept的藥物均為口服給葯，此類藥物有JAK抑製劑藥物的副作用（導致嚴重感染、腫瘤發生和血栓形成），預計僅適用於較為嚴重的脫髮患者，且難以長期使用。

√ 而ACRS的ATI-502為局部用藥，可規避JAK抑製劑藥物的副作用，可能實現長期使用。且已有部分臨床II期證據證明藥物的透皮能力和降低基因標誌物（干擾素-γ和細胞毒性T淋巴細胞）的水準。2019年上半年將發布的AA、AGA和白癜風的Topline數據。

√ 預計在AA上非常大概率有積極結果。比較理想的結果是按照基因標誌物水準，在高表達組和較高表達組有區分的數據。也有可能不分基因標誌物水準的數據。

√ 生髮效果比較明確，預計在AGA上有積極結果的可能也比較大。

√ 在白癜風適應症上的試驗數據目前不確定性較高。

√ 因ATI-502適應症暫未確定，暫不予估值。但因其巨大的目標人群，且可能為長期用藥，預計目標市場將非常大。該葯Topline數據為首次發布，若為積極結果，影響很大。

其他產品線估值

已獲批產品Eskata2019年Q1銷售額僅為10萬美元，暫不考慮其估值。已獲批藥物Rhofade購自艾爾健，先期付款金額為6500萬美元。2019年Q1銷售額已達370萬美元。

其它臨床前藥物購自Confluence Life Sciences，耗資1000萬美元現金及價值1000萬美元的股票（對應當時的股價為28.57美元）。折價估計為1000+1000*5.925（當前股價）/28.57≈1207.39萬美元。

財務狀況

截至2018年12月30日，公司共有現金、現金等價物及有價證券1.68億美元。

除去商譽外總資產2.76億美元，各類負債共計6044萬美元。

2018年產品銷售額為394萬美元，包括合約研發及其它收入合計為1009萬美元。

截至2019年3月31日，公司共有現金、現金等價物及有價證券1.368億美元。2019年第一季度報總收入5百萬美元，其中藥品銷售收入為380萬美元。

股東持倉成本

2018年10月，ACRS進行了最近一輪的增發，增發金額超過9千萬美元，增發價格為10.75美元/股。

投資建議

（1）脫髮治療藥物市場前景廣闊

從需求端來看，脫髮人群巨大。脫髮治療是資本青睞的領域，全球每年的研發投入高達20億美元。巨頭輝瑞、禮來、艾爾健均積極布局該治療領域。

（2）局部用JAK抑製劑在脫髮治療藥物中最具有吸引力

口服JAK抑製劑因巨大的副作用，難以實現長期防脫效果，局部用藥是最有前景的方案。

（3）ACRS的局部用藥物ATI-502的II期臨床數據大概率出現積極結果

從作用機制、給葯途徑、現有數據分析來看，ATI-502可能成為首個局部用藥有效的JAK抑製劑藥物。在2019年上半年將發布AA、AGA和白癜風適應症的Topline數據，預計至少在AA中出現積極臨床結果。

（4）股價當前處於低位，有足夠安全墊，上升空間巨大

因近一年無重大催化劑，公司股價呈逐漸下跌趨勢，近期市值已跌至低值。忽略防脫藥物產品線，公司當前市值與合理價值非常接近，預計即便ATI-502的臨床數據不及預期，股價跌幅也將有限。若ATI-502數據積極，根據積極程度，股價可能有20%-200%的跳漲空間。

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