將不可能變為可能，抗擊癌症的先驅榮獲諾獎！

2018年

諾貝爾生理學或醫學獎授予:

以表彰他們

「通過抑製免疫負調節機制，發現了新的癌症治療方法。」

總結

每年，數百萬人都會因癌症而失去寶貴的生命，癌症已成為威脅人類健康的重大公敵。今年，獲得諾貝爾獎的兩位科學家通過刺激我們免疫系統攻擊癌細胞的能力，為癌症的治療建立了一個全新的原理。

James P. Allison研究了一種可以對免疫系統起到「剎車」作用的蛋白質（見圖一）。他意識到了應用這種「剎車」的潛力，讓能攻擊腫瘤的免疫細胞得到釋放。之後，他把這個概念發展成一種能治療病人的全新方法。

○ 圖一。

與此同時，Tasuku Honjo（本庶佑）在免疫細胞上發現了另一種蛋白質（見圖二），在仔細研究過它的功能後，最終發現它也能起到「剎車」作用，隻不過作用機制不同。臨床研究表明，以這種發現為基礎的治療方法在對抗癌症方面非常有效。

○ 圖二。

Allison和Honjo的重大發現是我們抗擊癌症的一個裡程碑。

下文將詳解他們的發現：

免疫防禦系統能參與癌症治療嗎？

癌症包含了許多不同的疾病，它的特徵是異常細胞具有以不受控的方式向健康器官與組織擴散並傳播的能力。我們已經有一些能治療癌症的方法可供選擇，包括手術、放療以及其他方法，其中一些方法也曾獲得過諾貝爾獎。例如用激素來治療攝護腺癌（Huggins，1966）、化療（Elion and Hitchins，1988）和用骨髓移植治療白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌症仍是非常難以治療的疾病，因此我們迫切地需要新的癌症治療方案。

在19世紀末和20世紀初，激活免疫系統以攻擊腫瘤細胞的概念作為一個可行策略出現了。人們嘗試了讓病人感染細菌以激活防禦系統。這種嘗試所產生的效果都較為普通。但如今，科學家發展出了一種該方案的變體來用於膀胱癌的治療。人們意識到我們還需要更多的知識。許多科學家進行了深入的基礎研究，揭示了調節免疫的基本機制，並發現了免疫系統是如何識別癌細胞的。儘管取得了眾多顯著的科研進展，但事實證明，要得出新的可推廣的抗癌方法是非常困難的。

免疫系統中的加速器與剎車

○ 圖三。

我們免疫系統的基本屬性是具有區分「自身」與「非自身」的能力，這樣一來，一旦我們的體內侵入了細菌、病毒以及其他危險，它們就可以被攻擊和消除。T細胞——一種白細胞，就是這種防禦的關鍵所在。研究表明，T細胞具有能與「非自身」結構結合的受體，這種相互作用能觸發免疫系統以進行抵禦。但是，作為T細胞「加速器」的一些其他蛋白質，也需要能充分地觸發免疫反應（見圖四）。

許多科學家對這一重要的基礎研究做出了貢獻，他們還發現有些其他的蛋白質對T細胞會起到「剎車」作用——抑製免疫激活。維持這種在「加速器」與「剎車」之間的複雜平衡，是嚴格控制的關鍵所在。它確保了免疫系統既能充分參與對外來微生物的攻擊，又同時避免了過度激活而導致對健康細胞與組織造成的自身免疫損傷。

○ 圖四。左上：T細胞的激活需要T細胞受體與在其他免疫細胞上被識別為「非自身」的結構結合。T細胞的激活還必須要一種蛋白質來作為T細胞加速器。CTLA-4對T細胞起到了「剎車」作用，抑製了加速器的功能。左下：針對CTLA-4的抗體（綠色）阻斷了「剎車」的功能，導致T細胞激活，並攻擊癌細胞。右上：PD-1是另一種抑製T細胞激活的T細胞剎車。右下：針對PD-1的抗體抑製了「剎車」的功能，導致了T細胞的激活，以及對癌細胞的高效攻擊。

免疫療法的新原理

在上世紀90年代，加州大學伯克利分校的James P. Allison對T細胞蛋白CTLA-4進行了研究。他是少數幾個觀察到CTLA-4可以抑製T細胞的科學家之一。其他研究小組將這種機制作為治療自身免疫病的靶點。但是，Allison卻有一個截然不同的想法。他已經研發出一種能與CTLA-4結合併阻斷其功能的抗體（見圖四）。現在，他開始研究CTLA-4的阻斷是否能解除T細胞的抑製，從而讓免疫系統能攻擊癌細胞。

在1994年年底，Allison和他的同事們進行了第一次實驗，他們興奮的將這個實驗在聖誕節假期中重複了一遍。實驗產生了驚人的結果——患有癌症的小鼠在接受了能阻斷抑製、釋放抗腫瘤T細胞活性的抗體治療後得到了治癒。儘管當時的製藥行業對此興趣寥寥，Allison還是努力地將這一方法發展成為一種能針對人類的療法。一些研究團隊很快就得到了可喜的成果。

2010年，一項重要的臨床研究顯示出了這種方法對晚期黑色素瘤（一種皮膚癌）患者的顯著療效。一些病人身上的殘留癌症癥狀因此消失了。如此卓越的療效在這類患者中從未有過。

PD-1的發現及其在癌症治療中的重要性

1992年，就在Allison的發現出現的幾年前，Tasuku Honjo發現了PD-1，它是另一種T細胞表面所表達的蛋白質。為了弄清它的功效，Honjo在京都大學的實驗室裡，用多年的時間開展了一系列實驗，他嚴謹而細緻地對PD-1的功能進行了探索。結果表明，PD-1與CTLA-4類似，對T細胞具有剎車功能，但不同的是，它們的作用機制不一樣（見圖四）。

在動物實驗中，PD-1阻斷被證明是對抗癌症的一種很有希望的方法，這一點得到了Honjo和其他研究團隊的證明。這為將PD-1用作治療靶點鋪平了路線。隨之而來的是在臨床中的發展研究，一項2012年的關鍵研究表明了它在治療患有不同類型的癌症患者中具有明顯的療效。這些成果是激動人心的，它讓幾位患有轉移性癌症的患者的病症得到了長期的緩解和治癒的可能，在此之前，轉移性癌症被認為基本上是不可治療的。

免疫檢查點療法的今天與未來

在初步的研究表明了CTLA-4和PD-1的阻斷作用之後，臨床研究進展顯著。現在我們通常稱這種療法為「免疫檢查點療法」，這種療法從根本上改變了某些類型的晚期癌症患者的病情。與其他癌症治療方法相似的是，這種療法的不良副作用也很嚴重，甚至可能危及生命。這些副作用是由過度活躍的免疫反應導致自身免疫反應引起的，但一般來說它們是可以控制的。如今，為了改善治療並減少這些副作用，大量的研究將焦點集中在闡明背後的作用機制上。

通過對幾種不同類型的癌症療效進行觀察，免疫檢查點療法被證實比PD-1療法更為有效，前者在包括對肺癌、腎癌、淋巴癌和黑色素瘤在內的幾種癌症治療中，均表現出正面結果。

新的臨床研究表明，靶向CTLA-4與PD-1的聯合療法可以更加有效，這一點已經在黑色素瘤患者身上得到了驗證。因此，Allison與Honjo啟發了通過將不同的方法結合起來釋放免疫系統的剎車，從而更有效地消除腫瘤細胞的嘗試。目前，能用於應對大多數癌症的檢查點療法正在進行大量試驗，新的檢查點蛋白也正在作為靶點進行測試。

100多年來以來，科學家們一直試圖利用免疫系統來對抗癌症。在這兩位諾獎得主的重大發現之前，臨床發展方面的進展並不顯著。現在，檢查點療法已經徹底改變了癌症治療，並從根本上改變了我們應對癌症的方式。