獲得諾貝爾獎的「癌症免疫療法」，到底牛在哪裡？

他們為腫瘤的治療開闢了新天地！

10月1日17點30分，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國免疫學家詹姆士·艾利森（James Allison）和日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。這兩位科學家的發現，都提出了一個新的概念：免疫細胞剎車，或者稱為分子剎車，為腫瘤的治療開闢了新的天地。

一 什麼是人體的免疫系統？

我們知道，人體有一個嚴密的免疫系統，免疫系統由免疫器官（骨髓、胸腺、脾臟、淋巴結、扁桃體、小腸集合淋巴結、闌尾等）、免疫細胞（淋巴細胞、單核吞噬細胞、中性粒細胞、嗜鹼粒細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞、血小板等），以及免疫分子（補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子等）組成。

這個系統就像一支精密的軍隊，24小時晝夜不停地保護著我們的健康。當有外敵（如：細菌、病毒、真菌、寄生蟲）入侵的時候，免疫系統立即可以調配不同功能的免疫「部隊」，來對付入侵的敵人。當人體出現異常細胞（如癌變的細胞），免疫系統可以起到「免疫監視員」的作用，能夠及時發現並清除體內的異常細胞，而避免了腫瘤的發生。

大量的研究發現,人體的大多數疾病與免疫系統失調有關。如果因為某種原因使得人體的免疫功能下降，或者入侵的敵人過多，免疫系統無法招架，就可能會導致疾病的發生。

人體每天大約有1兆個細胞死亡,同時又有同等數量的細胞新生,新生的細胞取代死去的細胞，在這個過程中，每天會產生數千個癌細胞，這就需要人體的免疫系統加以清除。

二 什麼是NK細胞？

在人體內有一種自然殺傷（NK）細胞，它是具有天然免疫功能的一種特殊白細胞，是人體的一線防禦系統。它們防止腫瘤入侵併發動針對感染的攻擊。NK細胞不斷尋找並消除對機體構成威脅的細胞。如果這個過程被破壞，那麼就發生致病細胞的逃逸，會引起疾病或腫瘤。

NK細胞是由一種被稱為細胞因子的信號蛋白控制，後者可以激活或抑製NK細胞。其中一種細胞因子稱為白細胞介素15（IL-15），可以激活NK細胞。研究人員發現NK細胞記憶體在一種蛋白，它的作用類似於細胞「剎車」，它通過降低細胞對IL-15的免疫應答而起到抑製作用。研究人員指出，他們的研究結果確定了在NK細胞中存在一個強有力的開關，可以增強機體抗腫瘤能力，「使得開展靶向抑製CIS功能的新型抗癌免疫療成為可能。」

三 什麼是免疫治療？

癌症是目前導致人類要死亡的主要原因之一。《2014 年全球癌症報告》顯示，全球癌症新發和死亡病例呈持續上升之勢，新增病例有近一半出現在亞洲，其中大部分在中國。

癌症的治療主要是手術、放療和化療，但隨著醫學科學的進步，免疫治療、靶向治療、介入、射頻等治療方式不斷湧現，為癌症患者提供了新的治療途徑。腫瘤的免疫治療作為一種創新治療方式已成為腫瘤治療研究領域的一大熱點。

如果說，腫瘤的傳統的治療方式是直接針對腫瘤細胞的，但免疫治療並不直接針對腫瘤細胞，它是動員人體自身免疫系統參與攻擊，利用患者自身免疫系統殺傷或抑製腫瘤細胞。腫瘤的免疫治療分為被動免疫治療和主動免疫治療兩類，其中主動免疫是主要手段。目前國際上免疫治療的主要研究方向是免疫檢查點抑製劑，其中較為有代表性的治療就是 PD-1/PD-L1 抑製劑和 CTLA-4 拮抗劑。也就是根據艾利森和本庶佑的研究生產的藥物。

四 分子「剎車」是怎樣工作的？

正常情況下，人體內的免疫T細胞是可以監測並清除腫瘤細胞的。然而腫瘤細胞可以通過偽裝自己而逃避免疫系統的監測。當腫瘤細胞表面的 PD-L1 與免疫 T 細胞表面的 PD-1 結合後，T 細胞將減少增殖或失去活性，從而失去了識別和打擊腫瘤細胞的能力，腫瘤細胞得以躲過免疫系統的攻擊。那麼，我們使用PD-1和PD-L1抑製劑的作用，就是通過不同途徑抑製它們的結合，而達到重新激活 T 細胞的功能，讓它恢復正常的識別腫瘤的功能，來控制腫瘤的進展，因此，PD-1和PD-L1抑製劑扮演了一個剎車系統的角色，可以減緩這些細胞器的活動。對於提高晚期腫瘤的生存期，並改善癌症患者的生活品質是有著積極意義的。

同樣，艾利森在免疫細胞的分子表面發現了一種名為CTLA-4的蛋白，它可以起到「分子剎車」的作用，從而終止免疫反應。通過抑製CTLA-4分子，能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。基於該機理，人類歷史上第一個癌症免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab）問世了，可用於治療黑色素瘤。

五 分子「剎車」不是一「剎」就「止」的

對於傳統的抗癌治療，我們可以很快就能判斷出治療效果，可以通過治療6周後腫瘤的大小變化，來判斷治療效果。但對於免疫療法的療效判斷，可能就需要更長的時間了，一般要等到治療12周以後，這是因為免疫治療不是直接作用於癌細胞，而是通過免疫系統發揮作用的，需要有足夠的時間等待免疫系統的激活。

還有一部分腫瘤經過治療後，腫瘤不但不縮小，反而增大了，甚至還出現了新的腫瘤。其原因一是治療沒有效果；二是由於大量的T細胞和其他免疫細胞進入腫瘤組織內，導致腫瘤變大，但隨著時間的推移，腫瘤會逐漸縮小。

這是因為剎車需要時間，不能夠按照傳統的判斷標準來判斷免疫治療的效果，應該給分子「剎車」多一點製動的時間。

應該說，分子「剎車」還有許多問題需要研究，但從現有的研究來看，其優勢是明顯的，我們有理由相信，隨著醫學研究的進步，免疫療法很可能會和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規治療手段。人類長期抑製、甚至治癒腫瘤的夢想是有可能實現的。

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