癌症免疫療法巨擘獲諾貝爾生理學或醫學獎！為何華人科學家擦肩而過？

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諾貝爾生理學或醫學獎

花落癌症免疫療法

北京時間10月1日下午，諾貝爾生理學或醫學獎揭曉！

獲獎者是James P. Allison和 Tasuku Honjo，表彰他們發現了抑製免疫負調節的癌症療法，他們將獲得金質獎章、證書，並分享900萬瑞典克朗（大約人民幣696萬元）的獎金。

隨後，也有媒體和學者質疑該獎項遺漏了「在該領域作出同樣傑出貢獻的華人免疫學家、耶魯大學腫瘤免疫中心主任陳列平」。

本文綜合自丨21世紀經濟報導（ID：jjbd21； 盧杉 ）、新浪財經、中國科普博覽等

圖片來源 / 圖蟲創意

人類已站在打開治療腫瘤的通道門前！

10月1日下午，2018年諾貝爾生理學及醫學獎公布了獲獎者為免疫療法領域的兩位「大牛」：

來自美國的詹姆士?艾利森教授（James Allison）

來自日本的本庶佑教授（Tasuku Honjo）

以表彰二位在腫瘤免疫領域（PD-1）做出的貢獻。

此前在第一屆「復旦-中植科學獎」中將獎項同樣頒給這兩位免疫學家，稱表彰二人「在人類腫瘤免疫治療方面做出的傑出貢獻」。

獲獎者是誰？

James P allision，MD

他在德州大學奧斯汀分校獲微生物學學士學位，後又獲生命科學博士學位。他是美國國家科學院院士，霍華德·休斯醫學研究所研究員。2014年獲生命科學突破獎、唐獎生技醫藥獎、霍維茨獎、蓋爾德納國際獎、哈維獎、2015年獲拉斯克臨床醫學研究獎。

Tasuku Honjo（日語：本庶佑）

日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學高等研究院特別教授。文化勳章表彰。文化功勞者。亞洲百大科學家。本庶教授因PD-1、活化誘導胞苷脫氨酶的有關研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎生技醫藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

免疫療法是什麼？

一路走來經歷了什麼？

2016年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）年度研究進展報告中將免疫治療評為2015年癌症研究領域的最大進展。

免疫療法：指的就是通過自身的免疫系統來抗擊癌症的療法。

很多國人聽說癌症免疫療法，可能還是因為此前令人心痛、氣憤的魏則西事件。

實際上，真正的癌症免疫療法已經有了超過百年的歷史，在這一過程中，還有一位今年沒有獲獎的華人科學家也做出了重要的貢獻。

美國骨科醫生William B． Coley意外的發現手術後感染釀膿鏈球菌病人的癌症出現了緩解，第一次打開了免疫療法治療癌症的大門，他也被稱作「腫瘤免疫療法之父」。

澳大利亞免疫學家Burnet提出的「免疫監視理論」，也成為免疫療法治療癌症提供了重要理論。

儘管免疫療法治療癌症似乎在實踐上和理論上都有了一絲光亮，然而，如何激活自身的免疫系統，特別是T細胞（可以理解為攻擊細菌/癌細胞的「大炮」）來對抗癌症，成為科學家們關注的一個重要的方向。

來自法國的科學家團隊發現了T細胞上的一個跨膜受體CTLA 4（cytotoxic T lymphocyte antigen）。

這一蛋白是否會影響T細胞對癌細胞發揮作用呢？

James（Jim） P． Allison教授（獲獎者之一）一直致力於研究免疫系統（特別是T細胞）和癌症的相互作用。

特別是T細胞在癌症情況下的狀態，癌細胞似乎通過一種「剎車」作用，抑製著T細胞發揮作用。

1996年，Jim Allison在小鼠實驗中首次發現，CTLA 4扮演的就是「剎車」的角色，抑製CTLA 4能夠激活T細胞持續的對癌症進行攻擊。

在隨後的人體研究中，CTLA-4抗體表現出色，為黑色素瘤患者帶去了希望。

2011年3月25日，CTLA-4抗體制成的藥物ipilimumab （Yervoy）經過FDA批準上市，用來治療轉移性黑色素瘤，這是免疫療法的一次勝利。

儘管Jim Allison不是第一個提出免疫療法治療癌症的人，但是Jim確實是將免疫療法治療癌症並應用於CTLA 4的實踐中，也為後續的免疫療法治療癌症提供了新的思路。

而說到CTLA 4，就不得不提到另外一個「剎車」分子 —— PD 1。

1992年，日本京都大學免疫學家Tasuku Honjo 本庶佑教授發現了另外一宗位於T細胞上的重要免疫抑製受體分子PD 1（programmed death 1）。

然而，真正將PD 1和免疫聯繫起來已經是7年以後了，這要歸功於耶魯大學著名的華人科學陳列平教授了。他們發現腫瘤細胞表面的配體分子PD L1會通過和PD 1相結合，從而抑製T細胞激活從而發揮作用，這對於後面使用PD 1免疫療法治療癌症，提供了重要的實驗基礎。

2014年，PD 1抗體Pembrolizumab（Keytruda）通過FDA批準上市，除了在黑色素瘤上的出色表現，也其他實體瘤的治療效果，讓眾多的科學家們看到了治癒癌症的希望。而2015年美國前總統卡特經過Keytruda免疫治療，腦內的腫瘤消失，則為PD 1療法增加了「明星效應」的光輝。

而2015年《新英格蘭醫學雜誌》報導了一位49歲的黑色素瘤患者在CTLA 4抗體和PD 1抗體的聯合使用3周後，轉移瘤出現消失。這不僅僅大大增強了科學家們通過免疫療法戰勝癌症的信心，也表明CTLA 4和PD 1通過協同作用，聯合抗癌。

那麼CTLA 4和PD 1的抗癌機制是否一致呢？

Jim Allison實驗室2017年發表在《細胞》雜誌的上的結果顯示CTLA 4抗體和PD 1抗體是通過影響不同類型的T細胞來進行抗癌的免疫反應。

與此同時，科學家們還發現過繼型免疫療法也能夠用於治療癌症。即體外培養改造患者自身的免疫T細胞，使其能夠特異性識別和殺傷癌細胞，再重新回輸灌注到患者體內，從而達到治療腫瘤的目的。

1989年，來自以色列威茲曼研究所的免疫學家Zelig Eshhar開發了CAR-T即在嵌合抗原受體T細胞，給出了特異性免疫識別的重要思路。

在後續的臨床研究中，CAR-T療法在急性白血病的治療上表現出了驚人的響應率（90% - 100%）。

2017年，美國賓夕法尼亞大學基於CAR-T療法提出的CTL019通過FDA批準上市。

「神葯」PD-1/L1

目前，腫瘤免疫治療較成功的領域及研究的熱點主要集中在「免疫檢查點抑製劑」，不同於傳統化療和靶向治療，原理是通過克服患者體內的免疫抑製，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。

人體免疫系統中主要的「抗癌戰士」稱為「T細胞」，其表面有不同功能的受體，類似「油門」與「剎車」，被稱為「檢查點阻斷劑」的藥物可以鬆開剎車踩油門，與腫瘤作戰。PD-1是其中的關鍵，作為一種細胞膜蛋白受體，正常情況下其功能是抑製T細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制。

但許多腫瘤細胞利用這一點，讓「剎車」一直工作，使T 細胞功能被抑製，PD-1 的抗體則可以阻斷這一通路，使這些細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。

目前，免疫治療的研究熱點包括三類：

免疫檢查點抑製劑；

過繼細胞免疫療法；

腫瘤疫苗。

腫瘤治療性疫苗以2010年4月FDA批準全球首個用於治療攝護腺癌的Provenge為代表，也是目前治療晚期攝護腺癌的唯一細胞免疫療法。2017年1月，中國三胞集團以8.19億美元收購Valeant旗下生物醫藥公司Dendreon100%股權，成為Provenge的擁有者，2016年Provenge利潤約1.2億美元，市盈率為8倍左右。

過繼細胞免疫療法包括嵌合抗原受體修飾（CAR）的T細胞療法、TCR療法、TIL療法等，即時下最為火熱的「CAR-T」療法。

免疫檢查點抑製劑以目前上市的PD-1抑製劑（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑製劑（Tecentriq）和CTLA4抑製劑（Yervoy）為代表；據Evaluate Pharma預測，2020年全球免疫檢查點抑製劑市場規模為350億美元。

2011年，FDA 批準BMS的CTLA-4 單抗（ipilimumab）上市，用於治療惡性黑色素瘤，其發明者即為James Allison教授。他首次發現阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統的T細胞攻擊癌細胞，後聯合BMS研發成為ipilimumab。

在FDA批準的用於治療黑色素瘤和肺癌的檢查點阻斷劑中，Yervoy（ipilumunab）阻斷CTLA-4的檢查點，另外兩個Opdivo和Keytruda的藥物則阻斷PD-1的檢測點，研究表明，許多腫瘤對檢查點阻斷劑有反應。

James Allison在接受21世紀經濟報導採訪時表示：

「現在所謂檢查點的阻截技術，已經成為癌症治療的一個比較新的領域，實際上有很多種不同的分子，都能夠對癌症起到作用。目前許多醫藥公司都在臨床進行了大量的病患治療和研究，比如BMS和默沙東都有自己的計劃，不管是CTLA-4還是PD-1都是我們值得關注的點位。」

PD-1受體則是由另一位獲獎者本庶佑於1992年發現，而PD-L1配體則由中國科學家陳列平教授於1999年發現。

本庶佑首次發現PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其後續研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子。對PD-1的發現以及相關研究為後續進一步成功發展PD-1抗體奠定了基礎，其中包括納武單抗（Nivolumab）以及派姆單抗（Pembrolizumab）。

本庶佑對PD-1療效給出了高度的肯定：

「我們現在幾乎已經站在了打開治療腫瘤的通道大門之前，很快就可以發現能夠治療腫瘤的、類似盤尼西林類的藥物。PD-1的發現相當於在傳染性疾病或細菌性疾病裡面發現了青黴素一樣重要。也許在接下來的二十年時間裡面，癌症將不再會成為人類的一個主要死因。」

與華人科學家擦肩而過

華人科學家陳列平是這一領域另一枚遺珠。

圖片來源 / 百度百科

此前牛津大學臨床醫學系腫瘤生物學教授、英國醫學院院士盧欣曾對媒體評價陳列平的工作：

「陳列平克隆了PD-L1，可以和PD-1結合，他第一個證明PD-L1和PD-1結合以後有免疫抑製的作用。他也是第一個證明可用抗體抑製PD-L1，抑製腫瘤生長的科學家。」

此前，在首屆全球華人科學家創新轉化30人高峰論壇上，耶魯大學癌症中心免疫部主任陳列平教授對21世紀經濟報導表示：

「華人科學家近年來有很多重要的發現、在國際上有很大的影響力。但如何表達、把故事講好、被更多人認知也存在問題。」

談及生物醫藥創新和轉化的鏈條，他說：「我們中國人不擅於講故事、將其變成簡單的概念讓大家接受，沒有簡練地表達自己，這個可能是我們最大的缺陷。」

陳列平在免疫治療業內領域威名赫赫，目前系美國耶魯大學癌症中心免疫學部聯合主任，他在癌症治療中發現PD-1/PD-L1信號通路，2013年被Science雜誌評為當年最為重要的科學突破。

未來的癌症治療，仍然是長路漫漫

儘管免疫療法在治療癌症上取了令人矚目的成就，然而，我們還需要清晰的看到，真正意義的上的治癒癌症，還有很長的路要走。

不管是CTLA 4抗體還是PD 1抗體療法，都存在副作用強（如CLTA抗體療法會引起結腸炎等），響應率較低，即並不是適合每一個癌症患者等問題。而過繼型療法的特異性識別問題以及癌細胞本身的異質性導致的潛在的複發風險，都是治癒癌症路上的一道道「鴻溝」。

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本期編輯 劉巷

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