EASL2019訪談丨黃麗虹教授：我們的目的是將患者的肝癌風險降到最低

編者按：在2019年EASL年會上，我國香港中文大學黃麗虹（Grace Wong）教授報告了一項研究[1]，結果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯降低肝細胞癌風險的作用比恩替卡韋更強，這和去年發表在JAMA Oncology雜誌上的韓國學者的研究結果[2]是一致的。也是在EASL2019，美國學者也報告在亞裔人群中有一致的發現[3]。所以，有關不同口服抗病毒藥物的降低肝癌風險的作用差異，現在有定論了嗎，還需要補充什麼研究，我們的臨床實踐將如何調整？《國際肝病》在EASL現場採訪了黃麗虹教授，請她就上述問題做了深入剖析。

在本屆EASL上，您報告了一項研究顯示，替諾福韋降低HCC風險的作用比恩替卡韋更強，這和去年發表在JAMA Oncology雜誌上的韓國學者的結果是一致的。這屆會議上，還有美國學者也報告了在亞裔人群中有一致的發現。您覺得有了這些證據，現在我們能否得出比較肯定的結論，即替諾福韋與恩替卡韋降低肝癌風險的作用的確有差異？

黃麗虹教授：去年的韓國報告發表之後，在肝病科醫生中引發了很多很熱烈的討論，我們中國香港的團隊也想看看我們自己的數據。當前不同的研究其實得出了兩種結論。比較主流的結論是替諾福韋降低肝癌的風險比恩替卡韋更強，韓國全國的數據和香港全區的數據是一致的。美國的研究樣本量較小[3]，只有800多例（822例），在其中的亞洲人群中也看到了類似的結果，但因為樣本量的限制，沒有達到統計學意義。

總體而言，主流的、更多的數據是顯示兩種藥物降低肝癌的作用有區別，雖然不同專家，尤其是韓國學者之間還存在一些不同的意見。

但就香港的數據來看，香港和中國其他地區的B肝基因型主要都是B型和C型，因此中國其他地區人群的數據和香港的數據應該是類似的，即替諾福韋降低肝癌風險的作用更強。如果患者的肝癌風險較高，如年紀大、有肝硬化等，我們希望盡量降低他們的肝癌風險，此時我會願意給他們開具替諾福韋。

既往有研究對比過恩替卡韋和其他NA（拉米夫定、阿德福韋和替比夫定），顯示恩替卡韋與這些非強效低耐葯NA之間的降低HCC風險的作用沒有差異。那為什麼在恩替卡韋和替諾福韋這兩個一線藥物之間，降低HCC風險的作用有差異，您推測可能的原因是什麼？

黃麗虹教授：韓國跟美國的一些數據都發現，恩替卡韋與拉米夫定等藥物相比，雖然對病毒有更強的控制效果，但並未更多地降低肝癌發生率。思考其原因，可能需要從病毒學跟免疫學兩個方面分析。

去年，日本一些科學家[5]研究了兩類口服抗病毒藥物，即核苷類似物（拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋）和核苷酸類似物（阿德福韋、替諾福韋），發現它們在人體內引發的免疫反應存在差異。阿德福韋和替諾福韋等核苷酸類似物可以提高機體的干擾素-λ3水準。我在本屆EASL年會上與一些歐洲學者交流時，他們還提到替諾福韋誘導的細胞因子情況也有不同。所以在免疫學方面，我們相信這兩類藥物是存在差異的，替諾福韋與恩替卡韋相比，可誘發一些免疫反應，對肝癌的發生起到一定預防作用。

另一方面，在病毒學上，從日本的研究中可以看到，替諾福韋治療後血清表面抗原的水準略低[6]。儘管口服藥物治療後HBsAg的下降程度確實不高，阿德福韋/替諾福韋或恩替卡韋治療9年的平均HBsAg水準較基線分別下降1.57 ± 1.17 log IU/mL和0.47±0.60 log IU/mL，與恩替卡韋相比有統計學意義上的區別。我們知道，表面抗原水準與肝細胞內的cccDNA的活性有關，所以這令人思考是否在肝細胞中的cccDNA的控制方面，替諾福韋會比較有優勢。

美國的研究顯示替諾福韋和恩替卡韋的降低肝癌風險的作用可能存在人種差異，在他們的研究中，在亞裔人群中觀察到有差別，在非亞裔人群中沒有差別。您的研究與韓國研究都是在亞洲人中完成的，顯示有差別。您如何看待這個所謂的人種差異？

黃麗虹教授：這個問題可以從兩個方面去看，患者的基因特徵和病毒的基因特徵。病毒基因型上，亞洲主要是B型跟C型，在香港和中國其他地區大約是各佔一半，在韓國C型佔主流。而在歐美則是以基因A型和D型多見。不同基因型的病毒對治療的應答、HBeAg抗原的血清學轉換以及發生肝癌的風險都存在差異。

在人種基因特徵上，一個比較明顯的區別就是IL-28B基因多態性。這個區別在丙型肝炎干擾素治療時代就已被發現，不同基因型的患者對干擾素治療的應答存在顯著差異。亞洲人的IL-28B基因rs12979860位點主要為CC型，對干擾素的反應較好，而歐美人群只有半數攜帶這一優勢表型，整體上對干擾素的應答較差。所以由於亞洲人的基因特徵，我們對干擾素有更好的應答，如果替諾福韋真的可以提高機體的干擾素-λ3水準，可能最後就會表現為肝癌風險等指標的改善。

預防肝癌是慢B肝抗病毒治療的重要目的。不管是替諾福韋還是恩替卡韋，它們長期治療都可以降低慢B肝患者將來發生肝癌的風險，改善患者的預後，但現在我們看到了兩種藥物之間是有區別的，您覺得這對我們的臨床實踐會有什麼影響嗎？

黃麗虹教授：當前不同的國際指南都推薦，恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）這三種藥物作為一線選擇。但是醫生和患者在選擇具體藥物時，還需要考慮很多因素，例如患者的肝癌風險、藥物是否進入醫保等。

我個人認為，如果我們要把患者的肝癌風險降到最低，我們要盡量給到他們最優秀的選擇。如果都進入了醫保，替諾福韋一定是最優秀的。以前用TDF的時候醫生會擔心它可能影響腎臟和骨骼，其實對於大部分患者問題不太大，但是對有風險因素，如年紀比較大、50歲以上，或有高血壓、糖尿病等的患者，可能選擇TAF會更好，因為TAF對腎臟和骨骼的安全性是最好的。而且由於TAF和TDF都屬於核苷酸類似物，其活性成分都是替諾福韋，所以我們可以相信不單是TDF，包括TAF也可以更好地降低肝癌的風險。所以如果藥物有醫保覆蓋，我想TAF和TDF會是我們首選的藥物。

黃麗虹教授：當前對替諾福韋是否有更強的降低肝癌風險的作用還存在一些爭論，我想我們需要更多的數據。另外如果可能的話，將不同人群、不同地區、不同種族的數據匯總起來分析，觀察兩種藥物的作用差異到底是因為人種不同，還是其他疾病相關的原因（如肝硬化）所致。

現在的數據得出的結論有兩種，一種是認為替諾福韋更優秀，另一種是兩種藥物沒有差異，但沒有數據顯示恩替卡韋更好，這說明這個差異並不是一個隨機出現的差異，當前證據指向的方向就是替諾福韋降低肝癌風險的作用更強。但如果可以把數據合在一起，通過更大的人群得到更強有力的證據，這個結論就更站得住腳。

另外就是機制方面，剛才提到了病毒學方面和人種基因方面的可能機制，但這些都還是推測，並且是否有其他機制發揮作用也還需要更深入的研究。可以收集人群樣本，觀察他們的病毒學和免疫學指標隨用藥時間的變化，這對於我們將來決定替諾福韋是否能成為首選藥物會有非常重要的幫助。

參考文獻：（可上下滑動查看）

1.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03

2.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.

3.Gordon SC, Zhou YR, Li J, et al. Effect of treatment of hepatitis B patients with tenofovir disoproxil or entecavir on risk of hepatocellular cancer death in a U.S. Cohort. EASL 2019, LBP-13.

4.Kim SU, Seo YS, Lee HA, et al. A multicenter study of entecavir vs. tenofovir on prognosis of treatment-na?ve chronic hepatitis B in the Republic of Korea, J Hepatol. 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.028

5.Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. Gut 2018;67:362–71.

6.Morikawa K, Umemura M, Ogawa K, et al. Long-term effect of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen in chronic hepatitis B patients. EASL2019. FRI-195.