今日《科學》重磅：吃下去的葯都餵了腸道菌群？難怪有些病那麼難治……

▎學術經緯/報導

今日，頂尖學術期刊《科學》上刊登了一項重磅發現：一支科研團隊指出，在帕金森病治療中已經用了有半個多世紀的左旋多巴，竟然會被腸道菌群給消化掉！這項研究也表明，關於腸道菌群對藥物的影響，我們其實還知之甚少。

要看懂這項研究，我們先要了解一下左旋多巴治療帕金森病的機理。在帕金森病中，隨著製造多巴胺的神經元死亡，患者會由於缺乏多巴胺，出現四肢顫抖等癥狀。而左旋多巴在被小腸吸收之後，能夠跨越血腦屏障進入大腦。在那裡，它們經過代謝，會變成多巴胺，彌補正常水準的不足。

但研究人員們早就發現，大約只有1%到5%的左旋多巴能順利進入大腦。其主要原因之一，就是它會在腸道中提前變成多巴胺，而後者無法順利穿透血腦屏障。所以長久以來，患者們在使用左旋多巴的同時，還必須使用另一種葯，不讓它在腸道裡變成多巴胺。

這種組合療法的確有效，但不同患者間的療效波動幅度極大。對此，過去的科學家們只能用「個體差異」來做解釋。

▲本研究的負責人之一Emily P. Balskus教授（左）與第一作者，博士生Vayu Maini Rekdal（圖片來源：Kris Snibbe/Harvard Staff Photographer; Harvard University）

在本研究中，科學家們找到了真正的罪魁禍首——他們發現，一些研究表明在使用抗生素後，左旋多巴的效果有著明顯提高，這說明腸道細菌可能在其中扮演了某種角色。為了測試這種想法，他們決定對這些細菌一探究竟。

前面我們提到，左旋多巴會在腸道中發生「脫羧」化學反應，變成多巴胺。這會不會有腸道菌群的參與呢？由於左旋多巴和酪氨酸的結構接近，研究人員們先在腸道菌群中尋找酪氨酸脫羧酶的痕跡。果不其然，在腸球菌（Enterococcus）和乳酸桿菌（Lactobacillus ）中，有著大量酪氨酸脫羧酶的存在。其中，糞腸球菌（E. faecalis）體內的酶能有效地「吃光」左旋多巴。

具體來看，在類似於小腸的偏酸性環境下，糞腸球菌裡的這種酶能結合左旋多巴，並把它變成多巴胺。而一旦抑製其活性，就能阻止這一轉變的發生。

▲在意想不到的地方，細菌影響著人類的健康（圖片來源：Pixabay）

有趣的是，這些新合成的多巴胺，還是另一種腸道菌群的「美食」。研究人員們又發現，一些與放線菌（Actinobacterial）親屬關係較近的細菌會進一步吃掉這些多巴胺。而它們產生的代謝廢物，可能會給人體帶來副作用。

作為佐證，僅憑患者糞便中的細菌種類和豐度，研究人員們就可以預測左旋多巴對他們多有效！

到這裡為止，這項研究已經完美地回答了左旋多巴如何被腸道菌群變為多巴胺，並被進一步消化，產生對人體有害的代謝廢物。但研究人員們沒有就此停下腳步。他們還篩選出了一種小分子，希望用它「堵上」腸道菌群的嘴。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

前面我們也提到，人體內其實有一些酶天然就能代謝左旋多巴。因此，患者也常常需要同時使用這些酶的抑製劑，防止左旋多巴在腸道中變為多巴胺。然而，這些抑製劑要麼是無法穿透腸道菌群的細胞壁，要麼是腸道菌群與人類的酶結構有些微不同，總之這些抑製劑對腸道菌群沒啥用，該消化的左旋多巴，還是會被消化掉。

為此，研究人員們篩選出的小分子能特異地針對腸道菌群裡的酪氨酸脫羧酶。在小鼠實驗中，這種分子能夠有效提升血清中的左旋多巴水準，表明它們成功管住了腸道菌群的「嘴」。

「這種分子能關閉不討喜的細菌代謝，卻不用直接殺死這些細菌。而且它靶向的也不是一個至關重要的酶。」一些研究人員說道。為此，它有望為提高帕金森病療效帶來新葯。

而其他研究人員則看得更遠。他們指出，人類與腸道菌群之間形成了一個極為複雜的共生體。腸道菌群居然能夠消化大腦中產生的多巴胺，就是一個例證。為此，我們在這一領域還需要更多投入，理解腸道菌群能怎樣影響藥物的活性與毒性。

參考資料：

[1] Vayu Maini Rekdal et al., (2019), Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism, Science, DOI: 10.1126/science.aau6323

[2] Cora O"Neill, (2019), Gut microbes metabolize Parkinson"s disease drug, Science, DOI: 10.1126/science.aax8937

[3] Gut microbes eat our medication, Retrieved June 13, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/hu-gme061219.php

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