前沿 | 靶向細胞存活機制，難治腫瘤有望迎來新療法

▎葯明康德/報導

有些癌症細胞儘管最初能被藥物所抑製，但隨著對藥物產生抗性而再次生長。另一些癌症細胞則擴增極快，乃至藥物的抑製作用無法表現出來。上周發表的兩篇科學論文通過針對癌症的生存和擴增機制，為治療難治性腫瘤提供了潛在的新方法。

第一篇由辛辛那提大學俄亥俄分校的研究人員發表在《Cell Reports》上的文章，研究了細胞的「自噬」機理。自噬作用類似細胞的回收循環利用機制，廢物被運送到溶酶體進行消化降解，藉此產生新能源。當營養和能量不足時，細胞就會啟動自噬作用，該作用可以被mTOR(哺乳動物雷帕黴素靶標)和AMPK(AMP激活的蛋白質激酶)調節。

▲糖酵解(glycolysis)和氧化磷酸化(OXPHOS)的缺陷，對自噬有著相反的作用（圖片來源：參考資料[1])

研究發現細胞代謝中，糖酵解和氧化磷酸化的缺陷，對自噬有著相反作用。當代謝傾向於氧化磷酸化途徑時，線粒體代謝增強，引發自噬增強。這與mTOR抑製劑作為一種抗癌藥物，能增強線粒體代謝，引發癌細胞自噬的功能相符。線粒體複合體I是自噬啟動及幅度和持續時間的重要影響因子。線粒體複合體I缺陷可以抑製mTOR抑製劑引發的自噬。兩種可以抑製線粒體複合體I的糖尿病藥物——苯乙雙胍(phenoformin)和二甲雙胍(metformin)，也有類似的抑製作用。

辛辛那提大學俄亥俄分校血液病和腫瘤學副教授Carol Mercer博士表示：「我們的數據證明了代謝通路在自噬調節中的重要性，增加了我們對重要的癌症臨床藥物的理解，並提出了增加或抑製自噬的新策略。」

在另一篇發表在《Nature Communications》的科學論文中，多倫多大學的研究人員則專註於研究名為NUAK2(又名SNARK，蔗糖非發酵類激酶)的一種AMPK激酶，在癌症細胞增殖中的作用。

作者發現在部分人類膀胱癌患者中NUAK2水準升高，並與YAP/TAZ基因特徵具有強相關性。研究進一步確認促進細胞非正常生長的致癌蛋白——轉錄因子YAP和TAZ，可以激活NUAK2蛋白的表達。YAP/TAZ是調節細胞和組織正常生長的重要河馬信號通路(Hippo pathway)的一部分。河馬信號通路因為可以控制器官大小，失控時能導致器官增殖到像「河馬」一樣異常巨大而被命名。在多數實體瘤中，由於未知機理導致河馬信號通路失活，轉錄因子YAP/TAZ則因此大量激活。YAP/TAZ在癌症中非常活躍，它可以進入細胞核結合DNA，激活促進細胞增殖的多個基因。

出人意料的是，NUAK2不僅是YAP/TAZ下遊被激活基因中的一種，它還同時可以幫助更多的YAP/TAZ進入細胞核以結合DNA，從而促進細胞的異常生長。文章闡明NUAK2直接抑製LATS對YAP/TAZ的磷酸化，而YAP/TAZ的磷酸化幫助它們定位於細胞質，同時YAP/TAZ和AP-1導致的NUAK2激活是增強YAP/TAZ信號的必須環節。

進一步試驗表明，沉默NUAK2基因或藥物抑製NUAK2蛋白，可以阻止YAP/TAZ進入細胞核，從而打斷癌細胞不斷增殖的惡性循環。通過這些手段，研究人員可以在細胞培養實驗中抑製癌細胞生長，並在小鼠模型中縮小乳腺癌腫瘤。

▲YAP/TAZ的NUAK2正向前饋控制迴路(圖片來源：參考資料[2])

儘管研究人員此前發現河馬途徑在許多癌症類型中失活，但一直沒有找到靶向該途徑的藥物。此篇關於NUAK2的報導改變了這一點。這些發現確定了河馬信號通路中的一種正向前饋控制迴路，也確立了NUAK2在加強YAP/TAZ致癌作用中的關鍵角色。研究結果表明，NUAK2是一個介入河馬信號通路的潛在靶點，為癌症治療帶來了新的機會。

多倫多大學教授Liliana Attisano博士在一份聲明中表示：「在對膀胱癌的研究中，我們發現其中一部分患者的腫瘤中，特別是後期腫瘤中，NUAK2蛋白水準高。」研究人員認為，可以通過檢測患者的腫瘤是否具有高水準的NUAK2，確立潛在目標患者群。

該團隊正在努力將他們開發的NUAK2蛋白抑製劑轉化為適於在動物中使用的藥物，準備進行進一步試驗驗證這一靶點。

參考資料：

[1]. Mercer, et al., (2018). Mitochondrial Complex I Activity Is Required for Maximal Autophagy. Cell Report. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.101

[2]. Attisano, et al., (2018). A feed forward loop enforces YAP/TAZ signaling during tumorigenesis. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05939-2

[3]. Thwarting cancer by targeting cell survival and growth. Retrieved August 31, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/thwarting-cancer-by-targeting-cell-survival-and-growth

[4]. New way to break cancer"s vicious cycle. Retrieved August 31, 2018, from https://www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180829081336.htm

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