黑磷：打開腫瘤治療「另一扇窗」

黑磷納米片在不同細胞株內的攝取、降解和增殖抑製作用。（a）黑磷納米片在不同細胞株內的攝取及降解；（b）黑磷納米片在不同細胞株內所導致的磷酸水準升高；（c）和（d）黑磷納米片與不同細胞株孵育24h和48h所引起的細胞增殖抑製現象。

■本報記者張晶晶

作為一種新型二維納米材料，黑磷因其獨特結構和優異的物理化學性質，以及良好的生物相容性，在生物醫學領域受到廣泛關注。

近日，中國科學院深圳先進技術研究院研究員喻學鋒課題組在開發天然生物活性納米化療藥物領域取得新進展，提出了一種基於黑磷本徵生物活性的癌症活性磷療新技術。相關工作已經發表在《德國應用化學》雜誌上。

天然生物活性納米化療藥物

癌症目前仍是人類健康的頭號殺手。儘管免疫細胞療法和靶向抗癌藥物，讓諸多癌症患者看到希望，但這類新型抗腫瘤療法仍有著其缺陷。

例如，免疫細胞療法在白血病治療上取得了不錯進展，但其對實體瘤的治療效果仍有待提高。同時，靶向抗癌藥物對癌細胞的識別特異性仍不穩定。因此，目前化學藥物治療仍是癌症治療的主要手段。

然而，目前大多數的小分子化療藥物在殺傷癌細胞的同時，也會在正常組織或細胞中產生相似毒性，從而引起毒副作用，並給患者造成巨大痛苦。因此，對具有抗癌效用的新型藥物的篩選和開發有重要的科研意義和臨床價值。

隨著納米技術的飛速發展，各類新型的無機納米材料為癌症的治療提供了新的思路和方法。一方面，納米材料可作為載體，有效提高藥物對重量的靶向性，增強藥效；另一方面，利用一些納米材料獨特的光熱、磁熱、光動力效應，有望發展新的腫瘤治療技術。

目前圍繞納米材料的腫瘤治療研究仍主要基於對其物理性能的開發，而對於納米材料本身具有的生物活性研究嚴重滯後。近日，喻學鋒課題組報導的基於黑磷納米材料的天然生物活性納米化療藥物的研究則在充分揭示其作用機理的基礎上，展示了癌症治療領域的新思路。

如果說石墨烯是材料領域內的「材料之王」，那黑磷稱得上是材料領域內的一匹「黑馬」。黑磷是磷的一種同素異形體，可剝離成類石墨烯的二維片層結構。二維結構的黑磷具有諸多優異的物理化學特性，已經在微電子、光電子、能源催化等諸多領域展現出不錯的應用前景。同時，作為一種由單一磷元素構成的納米材料，它也具有良好的生物活性和生物相容性，在生物醫學領域展現出巨大的潛力。

喻學鋒告訴《中國科學報》，目前圍繞納米材料的腫瘤治療研究仍主要基於對其物理性能的開發，而對於納米材料在與細胞內環境相互作用時產生的生物活性，則僅被認為是一種生物毒性作用而被忽視。

「針對這一問題，我們以黑磷為模型，通過深入研究其化學生物活性，揭示了其作為高選擇性納米化療藥物的潛能。」

活性磷療BPT

喻學鋒介紹說，在之前的研究中，他們已經成功將黑磷納米材料應用於腫瘤光熱治療、植入材料以及生物活性大分子的細胞轉運等領域。

基於這些前期工作，以及在這些工作中發現的黑磷在生理環境下複雜的降解過程和多樣的活性中間產物，團隊進一步探討了黑磷納米片在細胞內降解過程的機理和可能誘發的生物學效應。

喻學鋒表示：「活性磷療的研究可以說是一項意外所得。」

課題組研究發現，由於癌細胞旺盛的胞吞作用、較快的代謝速率和較強的氧化壓力，黑磷納米片易被癌細胞通過胞吞作用大量攝取，並被快速降解，在胞內產生大量磷酸根離子。這一過程導致癌細胞內環境改變，引起G2/M期阻滯，從而抑製癌細胞增殖。增殖抑製後的癌細胞進一步通過凋亡和自噬的途徑進入程式化細胞死亡。而對於正常細胞，由於其較弱的攝取活性和代謝速率，黑磷的攝取少且降解緩慢，從而保持了很高的生物相容性。

「細胞和動物實驗表明，黑磷納米片展現出優異的抗腫瘤功效，其對癌細胞的選擇性殺傷作用遠優於傳統化療藥物阿黴素（DOX）。並且這一抗腫瘤效應在乳腺癌、肺癌和卵巢癌等細胞株中尤為明顯。」

研究團隊將這一源自黑磷天然生物活性的癌細胞選擇性殺傷作用稱為「生物活性磷基藥物療法（Bioactive Phosphorus-based Therapy）」，簡稱「活性磷療（BPT）」。該研究不僅展示了黑磷在納米化療藥物開發領域的巨大前景，同時也揭示了納米材料在腫瘤治療研究領域的新方向。喻學鋒介紹說，進一步的活體實驗研究正在開展，而距離真正製成藥物還需要很長時間。

在抗腫瘤領域的其他潛在應用

圍繞新型二維材料黑磷在腫瘤治療領域的潛力，喻學鋒團隊開展了系列研究工作，先後在《自然—通訊》等國際權威刊物發表論文30多篇。

黑磷的優異的近紅外光學特性被應用於腫瘤的光熱治療中。光熱治療法是利用具有較高光熱轉換效率的材料，將其注射入人體內部，利用靶向性識別技術聚集在腫瘤組織附近，並在外部光源的照射下將光能轉化為熱能來殺死癌細胞的一種治療方法。

研究團隊採用了乳化溶劑揮發法，解決了裸露黑磷在生理環境下降解過快的問題，製備了一種高分子聚合物（PLGA）包裹黑磷量子點（BPQDs）的核殼結構納米球（BPQDs/PLGA）。細胞及動物實驗都表明，BPQDs/PLGA具有很好的生物安全性和腫瘤被動靶向性，並展現出很高的光熱治療效率，實施5分鐘的近紅外光照，即可有效地殺滅腫瘤。

除此之外，由於其優異的表面特性，黑磷也被應用於生物分子的轉運。研究團隊以超薄二維黑磷納米片為載體，通過靜電相互作用對CRISPR基因編輯複合體實現高效負載，從而構建了一種高效的CRISPR/Cas9基因運載體系。該轉運體系具有極高的細胞轉運效率，基因編輯效率和生物安全性。

實驗結果顯示，相對於其他納米材料載體，該基於黑磷納米片的CRISPR基因編輯複合體轉運體系可在較低濃度下完成對不同細胞株以及動物荷瘤模型的高效基因編輯和基因沉默。這一基於黑磷納米片的高效細胞轉運體系，可進一步用於其他生物活性大分子的高效細胞轉運，從而具有重要的醫學研究和臨床應用價值。

相關論文資訊：DOI: 10.1002/ange.201810878