瑞格非尼有效治療難治性轉移性直腸癌：病例報告

本文報告了一名接受瑞格非尼治療後長期反應的患者。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一種口服多激酶抑製劑，適用於氟嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑治療失敗後的難治性轉移性結直腸癌（mCRC）。對於RAS野生型患者，接受EGFR靶向治療進展後也可以使用瑞格非尼。CORRECT臨床試驗證實了瑞格非尼治療難治性mCRC的總生存（OS）獲益（6.4個月vs安慰劑5個月，風險比（HR）0.77,95％CI，0.64-0.94，P=0.0052）。瑞格非尼治療的平均持續時間為2.8個月，客觀反應率僅為1％（5/505）。

在CONCUR試驗中，亞洲人群也可因瑞格非尼獲益，該試驗顯示，與安慰劑相比，瑞格非尼治療組患者的OS延長（8.8 vs 6.3個月，HR=0.55,95％CI 0.44-0.77，P=0.00016）。然而，沒有生物標誌物可預測對該藥物的反應，並且許多患者在接受瑞格非尼治療早期出現進展。本文報告了一名接受瑞格非尼治療後長期反應的患者。

病例報告

一名53歲男性患者出現下腹部疼痛，便秘，間歇性鮮紅血便，3個月內體重明顯減輕20磅。他過去沒有顯著醫療史或家族病史，既往體檢正常。

患者接受了結腸鏡檢查；結果顯示，直腸內有外生腫塊，導致部分梗阻。活組織檢查顯示由絨毛狀腺瘤引起中度至低分化的腺癌。分期顯示，肝臟有限多發轉移，最大腫塊12厘米。癌胚抗原（CEA）在正常範圍內。

對活組織檢查的原代培養基進行了下一代測序（NGS），檢測出KRAS突變、FLT4突變等。FLT4，也稱為血管內皮生長因子受體3（VEGFR3），是VEGFR家族的成員，可以通過瑞格非尼靶向。腫瘤的分子特徵見上表。CpG島甲基化表型（CIMP）高（6/6個靶基因異常甲基化）；免疫組織化學微衛星不穩定性檢測顯示，腫瘤微衛星狀態穩定。

由於患者之前的直腸出血和原位原發性惡性腫瘤，開始FOLFOX治療時未加入貝伐單抗。治療4個周期後，間隔CT掃描顯示肝轉移和直腸腫塊進展。患者的治療方案改為FOLFIRINOX，4個周期後部分反應（PR）。然而，在8個周期治療後，患者再次表現出肝臟和直腸疾病進展。根據MD Anderson劑量實踐，患者隨後以每天120mg的劑量開始接受瑞格非尼治療。

2個月後腹部CT掃描顯示出顯著反應。肝左葉轉移大小從9.8cm減少到7.7cm，右葉從11.6cm減少到9.3cm，4個月後確認。他繼續接受治療，沒有進行任何劑量調整。接受瑞格非尼治療10個月後，由於2級手足皮膚反應（HFSR），需要減少劑量。隨後，劑量在治療周期前兩周變為每天120mg，第三周變為每天80mg。

治療15個月後，進行可屈性乙狀結腸鏡檢查，原發腫瘤部位顯示潰瘍性非阻塞性腫塊，進行活組織檢查並確認低分化腺癌殘留。在該活組織檢查中進行了重複NGS基因檢測，並發現了新的基因突變。上圖顯示了瑞格非尼治療17個月後肝轉移的最優反應。

繼續使用瑞格非尼治療，具有良好的耐受性。接受瑞格非尼治療20個月後，腹部CT掃描顯示，肝轉移穩定但直腸腫塊增大。獲得直腸腫瘤的再次活檢以評估耐葯機制。

開始同步放化療（CCRT）治療，卡培他濱650mg/m²每日兩次+50.4Gy，停用瑞格非尼。完成CCRT後，重新開始瑞格非尼治療，肝轉移得到持續控制。經過27個月的瑞格非尼治療後，腹部CT顯示肝轉移的進展。循環腫瘤DNA（ctDNA）測序用於表徵瑞格非尼進展後的改變。

由於患者未接受過任何其他抗VEGF治療，開始使用伊立替康加aflibercept。2個月和4個月後重新分期CT掃描顯示病情穩定，但患者在治療期間出現III級腹瀉，因此4個月後停用伊立替康。患者繼續服用aflibercept 2個月，此時被發現有肝臟進展。患者隨後轉為最佳支持治療。

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