C肝大咖談 | 段鍾平教授：助力C肝治癒之DDI合理管理方案

編者按：「高治癒率，短療程，廣覆蓋」已成為直接作用抗病毒藥物（DAA）時代慢性丙型肝炎治療的主題詞。治療人群的擴大給更多患者帶來治癒希望，但隨之而來的藥物與藥物間的相互作用（DDI）問題給臨床醫生的用藥帶來一絲顧慮。

本期「C肝大咖談」，中華醫學會肝病學分會現任主任委員、首都醫科大學附屬北京佑安醫院段鍾平教授將就此展開討論。雖然所有DAA方案均存在潛在DDI風險，但段教授認為通過合理的管理可有效避免，並以真實世界案例告訴我們如何做好DDI管理。

主題一：DAA時代，DDI問題需要關注但並不可怕

「DAA的上市實現了丙型肝炎治療的突破性進展，尤其在丙型肝炎患者多且較為分散的我國。」

持續病毒學應答（SVR）率大幅提高，療程縮短，安全性好，廣覆蓋是當前DAA治療的特點。我國抗HCV治療已進入全口服DAA時代，患者用藥更方便，而且耐受性較好，期待下一步的醫療保險推動。

療效和安全性是選擇DAA方案時的關鍵因素。不難發現，我國已獲批DAA方案中，部分方案可近100%獲得持續病毒學應答（SVR），如奧比帕利聯合達塞布韋鈉方案治療我國最常見的HCV基因1b型患者可獲得近100%的SVR12率，而且該方案的療程在特定人群中可從12周進一步縮短至8周，安全性良好。

「DDI是所有DAA方案都要關注的問題，但也不必過於緊張，真實世界的成功管理經驗告訴我們可有效避免。」

藥物相互作用（DDI）指兩種或以上的藥物合併或先後序貫使用時，藥物之間的互相影響和干擾可改變藥物的體內過程及機體對藥物的反應性，從而使藥物的藥理效應或毒性發生變化^[1]，其可能導致相關治療失敗或不良反應發生。

如同中藥的配伍禁忌，所有疾病的藥物治療均存在DDI風險。而在DAA時代，由於抗HCV治療的適用人群擴大、患者合併用藥情況多等因素，DDI風險有所增加（圖1），這成為所有DAA方案都要面臨的問題，不免令人擔憂。

歐美國家的DAA上市較早，在重視療效的同時，特別關注DDI問題。在管理方面，從對DDI的了解，到治療前的藥物選擇，治療過程中的監測、及停葯後的隨訪等方面，都有比較成功的經驗，為我國DAA治療的管理奠定了很好的基礎。所以，我們「有據可依」，面對DDI問題時，其實不必緊張。

圖1 DAA相關DDI的影響因素

圖2 奧比帕利聯合達塞布韋鈉的DDI管理真實世界研究^[2]

「選擇最合適的DAA方案，以調整合併用藥為原則，若疾病狀況允許，可考慮短期停用合併用藥。」

不同於嚴格篩選患者的臨床試驗，DAA進入真實世界後，面對的個體情況更為複雜，為患者選擇最合適的DAA方案顯得尤為重要。

綜合考慮丙型肝炎患者的疾病進展、HCV基因型及藥物等因素，為患者選擇高SVR12、短療程及安全性好的DAA方案是第一步；繼而了解所有合併用藥，查詢DDI，評估DDI風險。

因為HCV的治療多為12周甚至8周短療程就可以達到治癒目標，所以對於接受有潛在DDI風險的合併用藥的患者，若疾病狀況允許，可考慮短期停用合併用藥（如降血脂葯），待治療完成後再恢復原有用藥。若不能停用，調整合併用藥劑量，或者換用同類功效且無相互作用的其他藥物，以有效減少DDI風險。

雖然患者情況各不相同，但並不難管理：首先，要根據患者丙型肝炎病情，選擇合適的DAA；其次，遵循DDI管理路徑（圖3），對合併用藥進行合理選擇或監測；再者，加強監測和隨訪，及時發現問題並處理。

圖3 DDI管理路徑

*DDI管理路徑源於段鍾平教授授權

「我們現在討論DDI這一廣泛存在於各疾病的共性問題，並非否定DAA的安全性，如果能做好DDI管理，患者會更加受益。」

分享1例我國臨床實踐中遇到的DDI管理典型病例。患者65歲，既往對干擾素加利巴韋林治療部分應答，合併有複雜的治療史，包括房顫和高血壓，但是這些疾病都得到了很好的控制。BMI為20 kg/m²，HCV基因1b型，目前的HCV RNA水準為5.4 log10IU/mL，IL28B基因型為CT型，Fibroscan值為11.2 kPa。

綜合考慮給予患者奧比帕利聯合達塞布韋鈉方案治療。患者合併用藥有地高辛、帕羅西汀、格列齊特、阿替洛爾、沙丁胺醇吸入劑、氨氯地平、奧美拉唑、普伐他汀、倍氯米松吸入劑和左旋甲狀腺素。

進入利物浦網站查詢DDI情況，提示：①氨氯地平，考慮降低劑量並監測；②地高辛，無相互作用，無需預先調整劑量，常規監測即可；③格列齊特，監測，如有需要，可以增加用量；④左旋甲狀腺素，需要監測TSH的水準；⑤對於他汀類的藥物，如普伐他汀，在DAA治療期間，可考慮停止使用，但如果必須採用他汀類藥物控制血脂水準時，可能需要降低他汀類藥物的使用劑量，同時嚴密監測藥物之間的相互作用（圖4）。

圖4 該病例中DAA相關DDI查詢結果

所有DAA藥物與合併用藥之間都可能存在DDI（圖5）。例如降血脂葯，各種他汀類藥物與DAA都存在DDI風險, 需要謹慎選擇，可以考慮停用；抗高血壓藥物，尤其是鈣離子通道拮抗劑，建議減量使用或者換用其他與DAA沒有DDI的藥物；抗心律失常葯，如胺碘酮與某些DAA聯用可導致嚴重心動過緩，應禁止合併應用，可考慮使用地高辛。

*來迪派韋索磷布韋在中國尚未獲批

圖5 各DAA與部分合併用藥的DDI查詢結果

DDI風險普遍存在於各疾病治療領域。雖然丙型肝炎患者有較多的合併疾病及合用藥物治療，使DDI風險增加，但通過合理的管理路徑，藉助DDI查詢工具，臨床醫生可有效避免DDI發生。所以，DDI雖需關注但並不可怕，在追求高SVR率、短療程和高安全性治療目標的前提下，做好DDI管理，確保患者獲得更優化治療，治癒丙型肝炎將勢不可擋！

參考文獻：

[1]楊寶峰.藥理學（第8版）（十二五普通高等教育本科國家級規劃教材）[M].人民衛生出版社,2014,32.

[2] F Marra, et al. J Hepatol. 2017,66(1), Supplement:314-315

[3]奧比帕利片和達塞布韋鈉片中國說明書