痛風科普：為什麼尿酸排不出去？原來，是這兩個「助手」出了問題

大約9成的原發性高尿酸血症和痛風是由於尿酸排泄減少引起的，尿酸主要通過腎臟和腸道排泄，腎途徑更是尿酸排泄的主要途徑。尿酸在腎臟中的排泄，是在尿酸轉運蛋白的協助下進行的。近年來，人類基因研究發現了很多和高尿酸血症、痛風發病相關的位點，而這些位點，大部分都集中在尿酸腎排泄的助手——轉運蛋白上面。

腎臟排泄尿酸的過程中，涉及一系列複雜的環節。概括來說，腎小管對尿酸的重吸收（再次吸收）越多，腎臟排泄的尿酸就越少；被重吸收的尿酸需經腎小管分泌到尿液中，這種分泌越少，腎臟排泄的尿酸也就越少。可見，重吸收和分泌，是影響尿酸腎排泄最重要的兩個因素。接下來，我們將為大家簡單科普一下尿酸重吸收和分泌環節的相關轉運蛋白。

1、尿酸重吸收轉運蛋白（可以把它看成磁鐵，磁性越強，吸收的尿酸就越多）

URAT1是尿酸重吸收的主要轉運蛋白，它是一個高選擇性的尿酸單向轉運通道。促進尿酸排泄的藥物，如苯溴馬隆、丙磺舒、氯沙坦等，都是URAT1的有效抑製劑，直接抑製位於腎小管頂側的URAT1，表明這些藥物影響血尿酸是通過抑製尿酸的重吸收，而不是激活腎的尿酸分泌而起作用的。URAT1對於尿酸的促排葯具有重要意義，將是今後開發治療痛風和高尿酸血症藥物的新靶點，相關的降酸新葯有 Lesinurad （RDEA594）等等。

GLUT9是目前研究血尿酸代謝最熱門的基因，主要在肝腎等組織表達。研究發現，GLUT9對尿酸的轉運是正常對照組的31倍，是URAT1組的7倍。研究人員還對比了GLUT9缺乏和URAT1缺乏患者的血尿酸水準，結果發現：URAT1缺失的患者，尿酸排泄比正常組高出40%到90%；而GLUT9缺失的患者，尿酸排泄比正常組高出150%。以上研究表明，GLUT9在尿酸的重吸收上，發揮著比URAT1更為重要的作用。

2、尿酸分泌轉運蛋白（可以把它看成一張網，網眼越密，分泌的尿酸就越少）

OAT1主要表達於腎小管細胞基底外側膜，在腦組織中也有微弱表達。OAT1對尿酸的轉運（分泌）具有時間和劑量依賴性，在到達平台期前，它對尿酸的轉運隨時間呈線性增加。OAT1基因的突變，可能和家族性青少年痛風性腎病有關，基因突變後的OAT1雖然在腎小管細胞表達，但卻不是轉運蛋白，沒有尿酸轉運（分泌）的功能。

OAT3在腎臟的表達量最多，它的作用底物非常廣泛，和OAT1類似，參與尿酸的轉運（分泌）。有研究報導，隨著OAT3表達水準的降低，腎臟對尿酸的分泌也隨之減少，從而導致血尿酸水準的升高。OAT3參與腎臟尿酸分泌的具體作用機制目前還不清楚，推測其可能參與管周細胞攝取尿酸鹽，從而有利於尿酸的分泌。

小結一下：原發性高尿酸血症和痛風屬於多基因的遺傳性疾病，除了影響尿酸重吸收和分泌環節的基因外，還有其他功能尚不清楚的基因。需要明確的是，單個的痛風易感基因，其致病作用是很微效的，只有它們合力時，才組成了痛風的遺傳易感性，這也是痛風難以根治的原因所在。隨著分子遺傳學和分子生物理論技術的發展，從分子水準進一步闡明原發性高尿酸血症和痛風的發病機制，為它們的防治提供科學依據，將是今後研究的切入點。