Immunity：免疫細胞或會驅動膽結石的形成

近日，一項刊登在國際雜誌Immunity上的研究報告中，來自埃爾朗根大學等機構的科學家們通過研究發現，中性粒細胞所「擠出」的DNA和蛋白粘性網狀結構或會在膽結石形成過程中扮演著膠水的角色，其能與鈣質和膽固醇晶體相互結合。抑製中性粒細胞胞外誘捕網（NETs，neutrophil extracellular traps）形成的遺傳學或藥理學手段或會降低小鼠機體膽結石的形成和進展。

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研究者Martin Herrmann表示，長期以來我們一直認為，中性粒細胞是機體抵禦感染的首道防線，其能通過產生NETs來纏結並殺滅病原體。這項研究中，我們通過闡明NETs在膽結石形成過程中扮演的關鍵角色，揭示了NETs所具有的雙刃劍作用。靶向作用中性粒細胞和NETs或許有望抑製高風險人群機體膽結石的形成。

目前在治療膽結石上研究人員面臨的最棘手的問題之一就是他們並不清楚膽結石形成的分子機制；幾十年來，研究人員一直知道，膽汁中膽固醇和鈣鹽的沉澱是膽結石形成的先決條件，但他們並不清楚在膽結石形成和進展過程中這些鈣鹽和膽固醇晶體粘結在一起的原因是什麼。

這項研究中，研究人員對接受支架治療的患者進行研究，分析了其膽汁中膽汁淤渣（biliary sludge）的特性，他們觀察了大量的DNA聚集物以及中性粒細胞彈性蛋白酶的強大活性，這類酶能夠幫助破碎蛋白質。此外，研究者還在機體膽結石表面觀察到了DNA斑塊和較高活性的彈性蛋白酶，這些分子或是NETs出現的證據，為了確定誘發NET形成的原因，研究人員利用人類中性粒細胞來培養膽固醇晶體，並觀察這些細胞對DNA的釋放過程。

為了確定NETs是否在膽結石形成過程中扮演著關鍵角色，研究人員將人類膽結石安裝在旋轉和搖動的裝置上，並在有或無中性粒細胞懸液的情況下對其進行旋轉操作；結果發現，在中性粒細胞存在的情況下，膽結石的表面會迅速收集DNA斑塊和中性粒細胞彈性蛋白酶，深入研究後研究者發現，NETs能夠聚集膽固醇和鈣質晶體來形成膽結石，而且DNA會被包裹在晶體周圍從而形成更大尺寸的膽結石。

為了深入分析NETs和中性粒細胞在膽結石形成過程中的角色，研究人員給予小鼠高膽固醇飲食來誘導其膽固醇形成，研究者發現，在抑製NET形成的遺傳缺陷小鼠機體中，膽結石的數量和尺寸較小，而且攜帶中性粒細胞較少的小鼠機體中膽結石的數量和尺寸也相對較小。

此外，在飲食中額外添加了抑製蛋白精氨酸脫亞氨酶4（PAD4）的化合物或稱之為美托洛爾的β阻滯劑的小鼠機體中膽結石的數量和尺寸也相對較小，PAD4抑製劑或美托洛爾能夠干擾中性粒細胞的遷移，其廣泛用來治療高血壓和胸痛；利用PAD4抑製劑化合物或美托洛爾的療法能夠完全阻斷預先形成的膽結石進一步發展。

研究者表示，這項研究中我們發現，中性粒細胞和NETs或許是引發膽結石形成的罪魁禍首，利用PAD4抑製劑或美托洛爾阻斷膽結石的形成或許有望引入免外科手術的新型膽結石治療策略，後期研究人員還需要深入研究來開發治療人類膽結石的新型療法，研究者希望能進行臨床試驗來驗證NET形成和聚集抑製劑的作用效果。