新一代CAR-T細胞療法有望應用於實體瘤！

CAR-T細胞療法是一種備受爭議的抗腫瘤治療方式，治療過程危險重重。對原本無葯可治的惡性腫瘤，治療後有人獲得痊癒，而有些人迅速死亡。

隨著成功病例的增多以及持久的效果，認同度也在逐漸增加。最成功的CAR-T療法CTL019，讓90%複發性急性淋巴細胞白血病(ALL)患者得以完全緩解。

CAR-T免疫治療技術在非實體瘤領域效果顯著，但在實體瘤治療方面，療效不穩定，副作用大是這種療法的致命缺點。實體瘤患者經CAR-T治療後，可能導致「靶點」（on target, off tumor）毒性，因為某些組織也表達靶抗原而被攻擊。除此之外，常規CAR-T細胞療法還有其他各種難以克服的阻礙。

但是經過各種改造的新型CAR-T細胞在實體瘤方面有巨大的突破。

超級CAR-T細胞，預防癌症複發

2018年3月份《自然生物技術》雜誌上發布重磅文章，日本山口大學免疫學系的玉田耕治（Koji Tamada）教授成功開發出了實體瘤療效驚人的全新一代CAR-T。

這種全新一代CAR-T其實就是在常規CAR-T基礎上進行改造，使常規CAR-T可以表達IL7和CCL19兩種趨化因子。

此前的研究表明，淋巴組織中的網狀成纖維細胞可以分泌趨化因子IL7以及CCL19，其中CCL19可以募集外周T細胞及樹突狀細胞進入淋巴組織，而IL7在促進T細胞增殖同時可以維持T細胞穩定。

新一代CAR-T就可以模仿淋巴組織中的網狀成纖維細胞，召集其他部位的免疫細胞進入腫瘤組織，共同對抗實體瘤。

在體外實驗中，Tamada教授發現，表達IL7和CCR19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的兩倍，募集免疫細胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。

隨後，Tamada教授便開始測試新一代CAR-T在體內的抗腫瘤活性。

肥大細胞瘤小鼠分別接受常規CAR-T或新一代CAR-T治療。結果Tamada教授發現，常規CAR-T只能稍微改善肥大細胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有實驗小鼠的腫瘤完全消除，同時在140天的觀察期內沒有複發。

肥大細胞瘤小鼠存活率，紅色代表接受新一代CAR-T，藍色代表常規CAR-T

但肥大細胞瘤屬於動物癌症，常見於犬類，並不是人類癌症。隨後，Tamada教授選擇了兩種目前人類最難攻克的肺腺癌和胰腺癌作為研究對象，在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中進行了實驗。

結果發現，雖然常規CAR-T對於肺腺癌基本無效，對於胰腺癌完全無效；但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠體內同樣實現了腫瘤組織的完全消除，並對胰腺癌小鼠體內的腫瘤實現了長期抑製，顯著延長了小鼠的生存期。

接受新一代CAR-T治療的小鼠，其機體內產生了大量的癌症記憶T細胞，可以有效預防癌症複發。表現為，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接種癌細胞，也無法在小鼠體內形成腫瘤。

除了這種可以預防癌症複發的新型CAR-T細胞，其他新型CAR-T細胞在實體瘤治療方面也不斷傳來捷報。

可切換的CAR-T細胞

2018年8月18日，來自雪梨新南威爾士大學(UNSW)和加利福尼亞生物醫學研究所(CALIBR)的研究團隊開發了一種「可切換的CAR-T細胞」。

常規CAR-T細胞與可切換的CAR-T細胞

「可切換的CAR-T細胞」將癌症靶標識別和隨後的癌細胞殺傷分成了兩個獨立的過程。

CAR-T細胞受到一種特殊抗體的劑量控制，如果需要，可切換的CAR-T細胞能夠立即停止治療，從而最大限度的保證其安全性。

面對可能發生的抗性，可切換的CAR-T細胞還將確保研究人員可以快速使其治療靶點適應另一種癌症表面標記。

在這項研究中，該團隊分別使用了靶向HER2抗原的常規CAR-T和可切換的CAR-T細胞，其中HER2抗原在腫瘤細胞上表達上調，但在正常人組織上也以低水準存在。研究人員利用源自IV期胰腺導管腺癌(PDAC)患者的異種移植模型，模擬胰腺癌的最具侵襲性的特徵，包括嚴重的肝和肺轉移。

治療效果非常顯著，所有小鼠的癌細胞完全消失，包括已經擴散到肝臟和肺部的癌細胞。

這表明，可切換的CAR-T系統對於晚期胰腺癌患者的侵襲性和播散性腫瘤可能有效，同時提供控制開關的潛在安全性。

這項具有里程碑意義的研究發表在胃腸肝病學行業的頂級學術期刊Gut上。

臨床

2018年9月，在美國波士頓舉行的CAR-TCR 峰會上，科濟生物公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數據。

接受治療的12名患者中，8名患者經歷了不同程度腫瘤消退。特別是在一個經過改良的治療亞組中，按照 RECIST 1.1 標準，6名患者中有5名達到客觀緩解(其中1名待確認客觀緩解)，另外1名達到完全緩解。

優瑞科生物技術公司在會議上發布了針對甲胎蛋白陽性晚期肝細胞肝癌(一種最普遍的肝癌)患者的ET140202 ARTEMISTM T細胞免疫療法的臨床研究的初步安全性和療效數據。

初步研究結果表明ET140202 T細胞免疫療法沒有觀察到任何細胞因子釋放綜合症(CRS)以及藥物相關的神經毒性，顯示了良好的安全性。已經接受治療的六位受試者中，有三位達到腫瘤消退。其中一名通過靜脈輸注用藥的晚期患者治療後觀察到腫瘤完全消退。

雖然這些實驗仍處於動物試驗或小樣本試驗，但這證明，CAR-T細胞確實有潛力應用於實體瘤的治療，並且有較好的療效和持續收益，我們期待著更新更多的臨床實驗數據。