從複發到緩解：CAR T細胞治療後淋巴瘤患者病灶完全消失！

在2018年初，桑德拉林伯格在CAR T細胞療法被批準後的幾個月接受了治療。僅僅一個月，她的淋巴瘤就完全消失了 - 醫生說，她已經完全緩解了。

「那些小小的免疫細胞一直在控制它，」Linberg說，她一直沒有複發。

75歲的Linberg來自馬薩諸塞州費爾黑文市，很幸運，她在最危急的時候選擇了CAR T治療。她之前接受過晚期非霍奇金淋巴瘤的標準化療治療，雖然治療後她進入了緩解期，但癌症仍然複發了。

CAR（嵌合抗原受體）T細胞療法是一種新型和複雜的免疫療法，對於某些癌症而言，已經獲得批準進入臨床應用，同時正在針對其他患者群體和癌症類型進行臨床試驗。

T細胞是人體抵抗病毒感染細胞和癌細胞的免疫防禦的支柱，但它們有時無法克服癌細胞逃避免疫反應的情況。

在CAR T細胞療法中，T細胞從患者體內提取，在實驗室中進行修飾，最終轉化具有更強抗癌活性的CAR T細胞。科學家們已經學會在實驗室中對個體的T細胞進行基因重編輯，特別是通過為它們配備合成受體 - CARs - 可以增強T細胞快速繁殖的能力，並以淋巴瘤和白血病細胞上高特異性分子為攻擊目標。在臨床治療的疾病中，CAR T細胞療法已經在患有某些晚期血液腫瘤的患者中獲得了一些顯著的結果和持久益處，包括複發的非霍奇金淋巴瘤。

直到2017年CAR T細胞被批準用於治療複發或難治性非霍奇金淋巴瘤，像Linberg這樣癌症複發的患者此前幾乎沒有什麼好選擇，Dana-Farber 血液腫瘤治療中心的醫學博士，醫學博士Ann LaCasce說。

「如果患者完全緩解，這些患者還可以進行輔助化療，然後進行乾細胞移植。但不幸的是，大多數患者無法達到完全緩解，「LaCasce說。

現在，CAR T細胞療法證明其能夠增強對淋巴瘤細胞的免疫攻擊，複發的患者將有更好的機會獲得更好的治療結果。

「我在前六天感覺很好，」林伯格說。「然後，從第七天開始，我感覺自己感冒了 - 這並不好受！」這些是CAR T細胞通過身體激增引起的典型副作用。

在回家後一周左右，Linberg開始感覺好轉了 - 一個月後，PET掃描顯示淋巴瘤病變消失了。她完全緩解了。

「她的掃描很清晰，」LaCasce說道，他補充說Linberg做得很好，沒有接受任何治療。

FDA已經批準的CAR-T細胞療法有哪些？

①諾華：Kymriah（tisagenlecleucel）

2017年8月31日，美國FDA批準第一個基因治療方法CAR-T細胞藥物Kymriah（tisagenlecleucel），適用於兒童和年輕成年患者急性淋巴細胞性白血病（ALL）。這樣的治療藥物獲批，讓癌症和其他嚴重和危及生命的疾病有了新的合法的治療選擇。

Kymriah是一種基因修飾的自體T細胞免疫治療。每個劑量的Kymriah是使用個體患者自己的T細胞（稱為淋巴細胞的一種白細胞）產生的定製化治療。患者的T細胞被收集並送到製備中心，在那裡進行遺傳修飾（嵌合抗原受體或CAR的新基因表達），其指導T細胞靶向並殺死具有表面上的特異性抗原（CD19）。一旦細胞被修飾，在它們被注入到患者體內時可以殺死癌細胞。

Kymriah的安全性和有效性在一項針對複發性或難治性B細胞ALL的兒科和年輕成人患者的多中心臨床試驗中得到證實。治療三個月內的總體緩解率為83％。用Kymriah治療有潛在的嚴重副作用。可能會產生例如細胞因子釋放綜合征（CRS）的風險警告，因為CRS的存在，會引起高熱和流感樣癥狀，因為CAR T細胞的快速增殖，也產生神經系統損傷的重度損傷反應。 CRS和神經系統事件都可能危及生命。

Kymriah的其他嚴重副作用還包括嚴重感染、低血壓（低血壓）、急性腎損傷、發熱和氧氣減少（缺氧）。大多數癥狀出現在輸入Kymriah後1至22天。由於CD19抗原也存在於正常的B細胞上，而Kymriah也會破壞產生抗體的正常B細胞，因此存在長時間感染的增加風險。

同時，FDA還擴大了Actemra（托西珠單抗）的批準，以治療2歲以上患者因CAR-T細胞誘導的嚴重或危及生命的CRS副反應。在用CAR-T細胞治療的患者的臨床試驗中，69％的患者CRS在一個或兩個劑量的Actemra後兩周內完全消除。

②凱特製葯：Yescarta（axicabtagene ciloleuce）

2017年10月18日，（FDA）已批準嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）Yescarta（axicabtagene ciloleucel，前稱KTE-C19）用於既往接受二線或多線系統治療的複發性或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤（HGBL），以及源於濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉化型FL，TFL）。該葯不適用於原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的治療。

Yescarta的獲批，是基於關鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數據。該研究中，共計101例患者接受了Yescarta單次輸注，其中72%的患者表現出緩解（總緩解率），51%的患者未檢測到癌症殘留。中位隨訪7.9個月的數據顯示，在已實現完全緩解的患者中，估計的緩解持續時間（DoR）尚未達到。

安全性方面，該研究中有13%的患者經歷了3級或更高級別的細胞因子釋放綜合征（CRS），31%的患者經歷了神經系統毒性。最常見的（≥10%）3級或更高級別反應包括：發熱性中性粒細胞減少、發燒、CRS、腦病、病原菌不明感染、低血壓、低氧血症、肺部感染。嚴重不良反應發生於52%的患者，包括：CRS、神經毒性、延長的血細胞減少（包括中性粒細胞減少、血細胞減少、貧血）和嚴重感染。該研究中發生了CRS和神經毒性致死病例。

CAR-T療法與常規的小分子或生物療法不同，它是由患者自身的細胞產生。治療時，患者血液中的T細胞被提取出，經過改造後可表達出嵌合抗原受體，從而識別並攻擊表達特定抗原的腫瘤細胞及其他B細胞。

Yescarta和Kymriah的原理均為將患者的T細胞進行基因修飾表達一種旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受體（CAR），CD19是一種表達於多種血液腫瘤細胞表面的抗原蛋白，包括B細胞淋巴瘤和白血病細胞。