編譯丨newborn
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葛蘭素史克（GSK）旗下腫瘤學公司Tesaro近日公布了腫瘤免疫療法PD-1單抗dostarlimab（前稱TSR-042）I/II期臨床研究GARNET的數據，該研究在接受含鉑化療期間或化療後病情進展的複發性或晚期子宮內膜癌患者中開展，初步結果顯示，無論腫瘤微衛星不穩定性（MSI）狀態如何，dostarlimab治療均表現出臨床意義和持久的緩解率。安全性結果表明，dostarlimab具有良好的耐受性，其安全性符合抗PD-1療法的預期。這些數據將在2019美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上公布。
GARNET是一項正在進行的I/II期研究，正在評估dostarlimab作為一種單葯療法治療晚期實體瘤的療效。該研究包括一項基於基於體重的劑量遞增研究（第1部分）和一項固定劑量安全研究（第2A部分），這2部分研究均已完成。這些研究結果用於確定推薦的II期劑量（RP2D：前4個療程每3周一次500mg[500mg Q3W]，之後每6周一次1000mg[1000mg Q6W]）。研究的第2B部分包括4個擴展隊列：MSI-H子宮內膜癌、MSI-H非子宮內膜癌、MSS子宮內膜癌、非小細胞肺癌（NSCLC）。來自NSCLC隊列的數據已於2018年在癌症免疫治療學會（SITC）年會上公布。
值得一提的是，GARNET是迄今為止在晚期或複發性MSI-H和MSS子宮內膜癌患者中評估抗PD-1單葯療法的最大一項研究，共分析了125例患者，其中41例MSI-H（33%）、79例MSS（63%）、5例MSI狀態未知（4%）。研究中，患者接受dostarlimab 500mg Q3W治療4個療程，之後為1000mg Q6W，直至病情進展。關鍵結果如下：
根據下一代測序（NGS）的中心測試確定MSI狀態。在含鉑化療期間或化療後病情進展的複發性或晚期ES患者中，無論MS狀態如何，dostarlimab單葯治療均表現出臨床意義的緩解率。採用腫瘤免疫治療相關評價標準irRECIST評價，整個群體、MSI-H群體、MSS群體中的總緩解率分別為30%、49%、20%，疾病控制率分別為53%、63%、47%。
在數據截止時，84%的緩解者仍在接受治療，89%的緩解者（33/37）已接受治療超過6個月，49%的緩解者（18/37）接受治療超過一年。MSI-H和MSS隊列的緩解持久性相似。中位緩解持續時間（DOR）尚未達到。所有緩解均採用irRECIST標準評估。
安全性方面，125例患者中有88例（70.4%）發生至少一次治療出現的不良事件（TEAE）。Dostarlimab最常見TEAE為疲勞（14.4%）、腹瀉（12.8%）和噁心（12.0%）。總體而言，不良事件級別較低，只有13.6%的患者出現3級或更高級別的不良事件。未發生治療相關不良事件導致的死亡。總體而言，5.6%的患者經歷了3級或更高級別的免疫相關、治療相關不良事件。
GARNET研究的進一步數據將採用實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）進行分析，以支持2019年底dostarlimab治療子宮內膜癌的監管申請。
子宮內膜癌（EC）是美國最常見的婦科惡性腫瘤。對於一線治療或之後病情進展的患者，治療方案有限。EC可分為微衛星穩定（MSS/75%）或微衛星不穩定性高（MSI-H/25%）。目前，在複發性EC治療中，只有一種獲得批準的治療方法適用於MSI-H腫瘤患者，而對於含鉑化療後病情複發的MSS-EC患者還沒有獲得批準的治療方法。
Tesaro總裁兼首席運營官Mary Lynne Hedley博士表示，「目前，晚期或複發性子宮內膜癌患者的治療選擇是有限的，只有一種獲FDA批準的藥物可以治療部分患者。我們打算利用這些數據以及來自GARNET研究的其他數據，尋求dostarlimab的監管批準，以潛在地解決疾病進展的女性患者尚未滿足的關鍵治療需求。今天提供的數據評估了dostarlamab治療複發/晚期子宮內膜癌患者，結合治療非小細胞肺癌患者的早期數據，這些數據加強了dostarlamab治療多種實體瘤的潛力。」
PD-(L)1腫瘤免疫療法現狀分析
Dostarlimab是一種實驗性人源化抗PD-1單克隆抗體，高親和力結合PD-1受體，有效阻斷其與配體PD-L1和PD-L1的相互作用。該葯由Tesaro與Anaptysbio合作開發，始於2014年3月，主要致力於開發針對PD-1、TIM-3（TSR-022）、LAG-3（TSR-033）的單特異性抗體藥物，以及針對PD-1/LAG-3（TSR-075）的雙特異性抗體藥物。
Tesaro已計劃2019年底向美國FDA提交該葯治療子宮內膜癌的生物製品許可申請（BLA）。如果獲得批準，dostarlimab將成為給藥方案為單葯治療、前4個療程每3周一次、後續療程每6周一次的首個抗PD-1療法。
PD-(L)1銷售預測（圖片來源：EvaluatePharma）
PD-(L)1免疫療法是當前備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。目前，在全球範圍內，已有8款PD-(L)1腫瘤免疫療法獲批，分別為：默沙東Keytruda（靶點PD-1）、百時美施貴寶Opdivo（靶點PD-1）、羅氏Tecentriq（靶點PD-L1）、阿斯利康Imfinzi（靶點PD-L1）、輝瑞/默克Bavencio（靶點PD-L1）、賽諾菲/再生元Libtayo（靶點PD-1）、君實生物拓益?（特瑞普利單抗，靶點PD-1）、信達生物/禮來達伯舒?（信迪利單抗，靶點PD-1）。這8款藥物中，有4款（Keytruda、Opdivo、拓益、達伯舒）已經在中國上市。
根據醫藥市場調研機構EvaluatePharma今年初發布的一份報告，PD-(L)1腫瘤免疫治療市場規模正在迅速擴容，2018年全球市場規模已經超過了150億美元，預計在2024年將超過350億美元。作為後來者的GSK，能否在已經非常擁擠的PD-(L)1市場開闢出自己的天地，讓我們拭目以待！
參考來源：
1、Data from GARNET study indicates robust activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent endometrial cancer
2、GlaxoSmithKline sets its sights on a quick leap into the big PD-1/L1 game — will anyone notice?
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