MSS 結直腸癌 | 免疫檢查點抑製劑聯合治療中獲益

11 月 15 日歐洲癌症治療研究組織、美國國立癌症研究所和美國癌症研究協會（EORTC-NCI-AACR）聯合主辦的主題為「分子靶位和癌症治療」研討會上報告了一項新的研究。

數據提示，微衛星穩定性（MSS）的結直腸癌患者也可能從免疫檢查點抑製劑的聯合治療中獲益。

目前美國藥品食品監督管理局（FDA）批準上市的免疫檢查點抑製劑（ICI）共 7 個，其中一個抗 CTLA4 抗體，3 個 PD1，3 個 PDL1，（不包括一個抗 CTLA4 孤兒葯 tremelimumab）覆蓋了 15 個腫瘤類型 30 個適應證。

然而對於結直腸癌患者來講，免疫檢查點抑製劑目前還只是適用於錯配修復基因缺失（dMMR）或微衛星高度不穩定（MSI-H）的患者。

比如 O 葯治療結直腸癌的適應證是對於轉移性的 MSI-H 或 dMMR 患者，在用 5 氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康治療進展後使用。

而 K 葯的適應證則是針對錯配修復基因缺失（dMMR）或微衛星高度不穩定（MSI-H）的結直腸癌和其他實體腫瘤患者。

對 33 例用免疫檢查點抑製劑的Ff結直腸癌患者進行的研究發現，其中只有 1 例對治療有反應。

研究人員在分析原因時注意到結直腸癌患者中有一類特殊人群，這就是微衛星不穩定性的患者。

這類患者佔比不高，然而細胞突變卻是微衛星穩定性患者的 10-100 倍，高的突變率會產生大量異源抗原（MANA），這也就意味著更容易被免疫 T 細胞識別，由此有了免疫檢查點抑製劑治療微衛星不穩定性患者更敏感更有效的假設，而且之後的臨床研究結果也支持了這個假設。

對 pembrolizumab 的研究就發現相比於 MMR 正常的癌症晚期患者, 免疫治療藥物 pembrolizumab 可更顯著提高 MMR 缺陷的結直腸癌晚期患者及 MMR 缺陷的其他類型癌症晚期患者的生存率（見下圖）。

但是結直腸癌患者中微衛星不穩定性大約只是 15-20%，其中散發性結直腸癌約佔 12%，而遺傳性非息肉性結直腸癌（HNPCC，Lynch 綜合征）約佔 3%，而且多數研究顯示微衛星不穩定性的患者可能比穩定性患者有更好的預後。

雖然微衛星穩定性的患者可能從傳統的治療如 5 氟尿嘧啶中獲益， 然而微衛星穩定性結直腸癌的高發生率和死亡率也需要臨床有更有效更安全的理想治療藥物。

這項最新報告是一項對於兩種免疫系統激活藥物（nivolumab 和 pixatimod）聯合使用治療晚期癌症患者的 I 期臨床研究的早期結果報告。

研究旨在評估這兩個藥物聯合使用在晚期癌症患者中的安全性和有效性。從 2017 年 10 月到 2018 年 9 月，共入組了 16 名之前其他治療不成功的患者。其中 7 名胰腺癌、5 名結腸直腸癌、1 名子宮腺肉瘤、1 名鱗狀細胞癌、1 名子宮內膜癌和 1 名腎上腺皮質癌。這些患者在入組是基本身體狀況還可以，沒有活動受限，ECOG 評估狀態 0-1。這些患者接受每兩周一次 240 mg 的 nivolumab，和每周一次 25 mg 的 pixatimod。

接受觀察的五名結直腸癌患者均為微衛星穩定性（MSS），其中有四名患者在治療之後有獲益。兩名患者有腫瘤負荷的減輕，其中一個患者治療時間已超過 12 個月，且腫瘤負荷持續減少了 86%，另一個患者治療超過 6 個月，儘管骨骼有新發現腫瘤病灶，但腫瘤負荷持續減少 38%。還有一個結直腸癌患者用藥 16 周來病情穩定，目前 4 個患者還在繼續觀察中。

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研究者認為這些雖然是早期數據，但 pixatimod 與 nivolumab 的結合有可能可以克服微衛星穩定性（MSS）結直腸癌患者對 PD-1 抑製劑存在的天然耐藥性。

這些初步數據也就意味則絕大多數微衛星穩定性（MSS）結直腸癌患者，可能可以從聯合免疫治療中獲益。由於這只是非常少數的患者數據結果，真正的療效還有待進一步的研究。

本文首發：腫瘤時間

題圖：shutterstock

參考文獻：

1、 Clarke JM, George DJ, Lisi S, Salama AK. Immune Checkpoint Blockade: The New Frontier in Cancer Treatment. Targeted oncology. 2018 Feb 1;13(1):1-20.

2、 https://www.opdivo.com

3、 https://www.keytruda.com

4、 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366:2443–54.

5、 Lipson EJ, Sharfman WH, Drake CG, et al. Durable cancer regression off-treatment and effective reinduction therapy with an anti-PD-1 antibody. Clin Cancer Res. 2013;19:462–8.

6、 Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. New England Journal of Medicine. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.

7、 Gatalica Z., Vranic S., Xiu J., Swensen J., Reddy S. High microsatellite instability (MSI-H) colorectal carcinoma: A brief review of predictive biomarkers in the era of personalized medicine. Fam. Cancer. 2016;15:405–412. doi: 10.1007/s10689-016-9884-6.

8、 Popat S., Hubner R., Houlston R.S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J. Clin. Oncol. 2005;23:609–618. doi: 10.1200/JCO.2005.01.086

9、 Research Gate, Immunomodulatory activities of pixatimod: Emerging nonclinical and clinical data, and its potential utility in combination with PD-1 inhibitors. Online, Retrieved on Nov 17, 2018. https://www.researchgate.net/publication/325756527

10、 European Cancer Organisation, ENA NEWS: Difficult-to-treat bowel cancers respond in first study of new drug combination. Online, Retrieved on Nov 17, 2018. https://www.ecco-org.eu/Global/News/ENA/ENA2018-PR/Difficult-to-treat-bowel-cancers-respond-in-first-study-of-new-drug-combinatio