患者使用PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療前，需要做哪些檢測？

腫瘤免疫療法是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一，其中最被人熟知的又數PD-1/PD-L1免疫療法，從2014年PD-1治療黑色素瘤獲批以來，陸陸續續又傳來了多個癌種獲批的消息。

目前PD-1/PD-L1抑製劑也在不斷發展，在二線治療、三線治療甚至是一線治療的指南中都能看到它們的身影。在PD-1/PD-L1抑製劑越來越多適應症的當下患者最關心的就是自己是否能從PD-1(L1)中獲益。使用PD-1/PD-L1前一定要做檢測，切不可盲吃，一來避免浪費錢財，一來也有可能加重病情的進展。

目前，學術界已經開發出眾多的預測標誌物，如：PD-L1表達、TMB檢測、MSI檢測、dMMR檢測、TIL檢測、甚至腸道菌群分析等。目前，PD-L1、MSI、TMB應該算是最主流的生物標記物，有大量的臨床試驗證據。

PD-L1表達水準

PD-L1表達是最早被發現的與腫瘤進展相關的生物標記物，也是FDA批準用於預測免疫檢查點抑製劑藥物療效的生物標誌物之一。例如派姆單抗（K葯）和納武單抗（O葯）在很多癌種中的應用前提是，PD-L1陽性。程序性死亡配體-1是最重要的免疫檢查點蛋白之一，通過T細胞下調介導腫瘤誘導的抑製。PD-L1表達更可能對免疫療法起反應。當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那麼使用PD-1抑製劑或者PD-L1抑製劑抑製腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑製劑有效率的一個指標。PD-L1表達越高，那麼治療有效的機會就將大大增加。

對免疫療法指導性意義：（多數癌症類型如此，不排除特殊情況）

◆PD-L1高表達：對免疫療法更加敏感，免疫藥物治療效果可能更好；

◆PD-L1低表達或不表達：對免疫療法不敏感，免疫藥物治療可能無效。

PD-L1的檢測是基於細胞蛋白水準的檢測，採用免疫組化方法作為主臨床試驗中的主要試驗方法。免疫組化是檢測蛋白表達的經典手法，其操作原理是在手術或穿刺後取得的腫瘤組織，通過特異性抗體著色後由病理醫師鏡下觀察根據著色深淺來評價表達情況。

目前，PD-L1的檢測通常需要提供腫瘤組織切片，採用免疫組化法進行檢測。通過腫瘤循環細胞（CTC）檢測PD-L1是新問世的一種全新檢測方法，無需提供腫瘤組織，隨時抽取外周血即可，進行血液CTC檢測，在獲得CTC細胞的基礎上檢測PD-L1的表達情況。

腫瘤TMB檢測

TMB，全稱是「腫瘤基因突變負荷」，tumor mutational burden。說白了，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產生更多的異常的蛋白質；這些異常的蛋白質，就越有可能被免疫系統識破，從而激活人體的抗癌免疫反應，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。

雖然TMB沒有正式獲得FDA官方批準，但是美國NCCN指南卻「欽點」了腫瘤突變負荷（TMB）作為預測免疫治療效果的生物標誌物。

關於TMB指導免疫治療的臨床證據

今年4月9日，《美國醫學協會雜誌》發表了一項真實世界數據的研究結果，結合真實世界患者的電子病歷（EHR）和Foundation Medicince的全面基因組測序分析（CGP）數據得出結論：以20 mutations/Mb為界，分析數據結果發現，抽煙者相比非抽煙者有更高的TMB水準。在接受抗PD-1/PD-L1治療的晚期非小細胞肺癌患者中，高TMB患者經PD-1/PD-L1治療中位總生存期（達16.8個月），將近是低TMB患者的的兩倍（8.5個月）！同時，高TMB患者的治療持續時間更長，治療獲益率達到80.6%。TMB高水準組相比TMB低水準組治療時間更長，臨床獲益更好。

TMB和PD-L1該檢測哪一個？

TMB高低和PD-L1表達沒啥關係。PD-L1低的，不要灰心可以嘗試再測一下TMB；

TMB低的，不要灰心，可以再測一下PD-L1：這兩個檢測只要有一個有好消息，都是可以酌情考慮接受PD-1抑製劑治療的。

MSI/MMR檢測

MSI（microsatellite instability）是微衛星不穩定，MMR（mismatch repair）是指基因錯配修復功能。人類錯配修復基因（MMR基因）經轉錄翻譯後可表達相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失可造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能而造成累積，導致微衛星不穩定（MSI）的發生，約15%的結直腸癌是經由MSI途徑引發的。

MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；

MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同於微衛星高度不穩定（MSI-H），pMMR則等同於微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。

對免疫療法指導性意義：

●MSI—H：高，對免疫療法更加敏感，更能從免疫治療藥物獲益；

●MSI—L：低，對免疫療法不敏感，不太可能獲益；

●MSS：穩定，對免疫療法不敏感，不太可能獲益。

目前研究發現，這項指標似乎更適用於消化道惡性腫瘤對PD-1抗體療效的評估。

MSI、PD-L1與TMB應該檢測哪個？

正常來說，這3個生物標記物是獨立的個體，互不干擾，只要檢測到一個生物標記物是符合用藥資格的，就可以嘗試免疫檢查點抑製劑類藥物。

有條件進行免疫用藥的癌症患者，建議3個生物標誌物都檢測。相關數據顯示，越早接受免疫治療，患者的獲益最大。

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