自1990年後期以來，腫瘤壞死因子α（抗TNFα）拮抗劑的大幅使用降低了炎症性腸病（IBD）的手術率，回顧性數據表明早期抗TNFα治療可能延遲克羅恩病（CD）患者的手術乾預時間。儘管如此，估計有三分之一的CD患者需要在診斷後5~10年內進行手術治療，同時，大約10%的潰瘍性結腸炎（UC）患者在診斷後10年內需要進行結腸切除術。儘管藥物是控制疾病的首選方案，依然有相當比例接受生物治療的患者需要繼續手術治療。但是，由於生物製劑對術後併發症發生率的影響尚無定論，因此目前就術前如何管理患者缺乏共識。本文我們主要看一下生物製劑治療對術後併發症的影響，並提出一種如何管理緊急或擇期手術患者的計算方法。
一
病例介紹
首先我們來看兩個病例：
病例一：患者女性，38歲，有5年的CD病史，伴有梗阻癥狀。患者最初表現為迴腸炎症，每6周使用700 mg英夫利昔單抗（10 mg/kg）能良好地控制疾病。然而，在過去8個月中，她一直伴有進展性餐後噁心、嘔吐和腹痛等癥狀。橫斷面成像顯示終末迴腸狹窄，長度為15 cm，從回盲瓣向近端延伸，並伴有4 cm小腸擴張。實驗室檢查顯示體內無治療性抗體存在，因此推薦進行選擇性回盲部切除術。那麼，英夫利昔單抗是否應該在患者手術前停用，如果是，在手術多久前停用最好？
病例二：患者男性，24歲，有3年的潰瘍性結腸炎（UC）病史，高水準阿達木單抗繼發無應答者。他的表弟曾行迴腸儲袋肛管吻合術（IPAA），因此他和醫生會面後也決定採用該手術。那麼，是否應該等到阿達木單抗洗脫後再進行手術呢？
要解答這兩個病例提出的疑問，我們先要了解生物治療與術後併發症之間的關係。
二
IBD患者使用抗TNF治療
是否與其術後併發症有關？
1. 克羅恩病（CD）
Colombel等1是最早研究抗TNFα治療和術後併發症發病率的研究者之一，他們的研究結果顯示在使用過激素、免疫抑製劑或抗TNFα治療的患者中，大多數開放性手術的結果並沒有差異。Norgard等2使用丹麥國家登記處的數據，回顧性評估了214例接受過抗TNFα治療的人以及2079名對照者，其中右半結腸切除術是該人群中最常見的手術。研究顯示，其30天死亡率和再手術率分別為2.4%和9.3%；生物製劑暴露組和非暴露組中發生菌血症、吻合口漏、再手術和死亡的比率沒有差異。此外，最後一次抗TNFα劑量與手術（≤14天至84天）之間的間隔似乎不影響術後結果。
另外，Fumery等3的一項研究並未發現術後併發症與抗TNF藥物水準之間存在相關性。在接受英夫利昔單抗或阿達木單抗治療的93例（44%）患者中，76例（82%）在手術前3個月內血葯濃度下降，結果顯示抗TNFα暴露與藥物濃度術後併發症或發病率無顯著相關性。
2. 潰瘍性結腸炎（UC）
薈萃分析數據表明，抗TNFα治療似乎對UC患者的術後病程沒有顯著影響。然而，抗TNFα治療對IPAA結果的影響正在持續。一些研究表明在IPAA手術的任意時期（初期 vs. 二期）都可能因接觸抗TNFα而受到負面影響，並警告接觸抗TNFα的患者盡量避免一期IPAA手術。Kulaylat等4回顧性評估了2476例UC手術，發現在接受抗TNFα治療的患者中，IPAA術後90天的術後併發症更高（45.2% vs. 37.6%，P= 0.02）。Zittan等5比較了接受抗TNFα治療的患者中使用2步和3步IPAA手術進行治療的結果，發現使用3步IPAA手術在早期和晚期併發症方面都沒有任何優勢。其他研究也同樣報導了這一發現。此外，在可檢測到抗TNFα藥物（平均5.4 μg/ mL）和不可檢測到抗TNFα的患者之間的併發症發生率方面沒有差異6。
三
術前使用維多珠單抗和優斯它單抗
會增加術後併發症嗎？
維多珠單抗是一種α4β7整合素抗體，可阻斷淋巴細胞向腸道運輸，在UC和CD治療中顯示出好的臨床療效。由於α4β7整合素受體僅存在於腸內皮中，可能影響對傷口癒合不可或缺的淋巴細胞的功能。因此，術前使用維多珠單抗存在可能增加術後發病率的理論風險。但是不同研究並未獲得一致的結果。
Lightner等7的回顧研究中，對比了94例接受維多珠單抗治療（22例UC和71例CD）和術前接受抗TNFα治療或未接受生物治療的IBD患者，結果發現維多珠單抗組術後感染髮生率較高。與該研究結果相反的是，同抗TNFα使用者或未接受生物治療的患者相比，越來越多的文獻顯示維多珠單抗組患者的術後併發症並沒有增加。根據Law等8人進行的系統評價和薈萃分析，顯示與未接受生物治療的個體相比，維多珠單抗治療的IBD患者術後感染或整體併發症的風險並未顯著增加。
Lightner等9是唯一報告優斯它單抗治療患者術後結果的研究組。他們回顧性地比較了44例優斯它單抗治療和169例抗TNFα治療的CD患者，並未發現術後手術部位感染有任何組間差異（分別為13%和20%）。當然，我們也期待更多有關優斯它單抗的研究數據能夠發表。
四
病例術前管理推薦意見
病例一中的CD患者具有長段纖維性狹窄，進一步給葯不會改善患者的癥狀。儘管難以確定纖維化到炎症性疾病之間的程度，但是狹窄後小腸擴張確實表明固定的狹窄只能接受切除術。因此，英夫利昔單抗可在手術前停葯。
同樣，在病例二中，患者是繼發無應答者，不可能從持續的阿達木單抗給葯中獲益。在這種情況下，一旦患者決定手術，就應該停止給葯，以盡量減少接觸藥物後的潛在後果。但是，對於有腸外表現（EIMs）的患者來說，生物治療可以持續到患者手術之前再停止。還有一些患者需要進行手術，但是生物治療已經控制了腸道其他部位的炎症反應，這可能是生物治療持續到手術前再停止的另一種情況。
五
概括總結
儘管理論上生物製劑可能會干擾癒合過程，但是術前生物製劑的使用尚未被確定為術後併發症增加的原因。當計劃進行手術或生物製劑明顯無益時，停用生物製劑是一種恰當的策略。對於CD，有炎症或持續肛周受累的患者繼續接受生物製劑治療或將有益（圖1和2）。在這種情況下，控制炎症可能有助於改善其他癥狀，如營養和貧血，從而降低發生併發症的風險。由於很多CD患者需要在手術後進行治療，因此在8周給葯間隔期間安排手術可能是有益的。在UC中，患者通常僅在生物治療失敗後才進行手術，由於需要緊急手術，患者可能沒有足夠的時間洗脫生物製劑。在這種情況下，我們不會因為怕接觸到生物製劑而推遲手術，建議使用多步IPAA進行手術。如此一來，患者從生物製劑中獲得的療效將會持續到進行多步IPAA之前（圖3）。
圖1 提出狹窄型克羅恩病術前管理方法。該群體將包括原發或繼發無應答個體，在這種情況下，應停止治療（藥物和抗藥物抗體水準可能有助於確定藥物失敗的原因）。
圖2 提出穿透型克羅恩病術前管理方法。該群體包括具有原發或繼發無應答的個體，在這種情況下，應停止治療（藥物和抗藥物抗體水準可能有助於確定藥物失敗原因）。
圖3 提出潰瘍性結腸炎術前管理方法。該群體包括具有原發或繼發無應答的個體，在這種情況下，應停止治療（藥物和抗藥物抗體水準可能有助於確定藥物失敗原因）。
關於外科手術和整體治療期望的討論是患者管理計劃中不可或缺的一部分，應該在疾病治療的早期開展。如果在治療晚期才討論關於是否需要手術治療，可能會延誤患者手術時機。總之，術前管理策略的決定不能單獨進行，需要患者、胃腸病學家和外科醫生之間的密切合作才能達成。
參考文獻：
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