生物製劑對克羅恩病患者妊娠結局的影響：歷時13年的登記研究

既往的觀點和實踐

克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)會影響患者的生育健康。

既往有研究顯示，IBD疾病活性期的妊娠期婦女，更可能發生不良妊娠結局，包括流產、早產、低出生體重、先天性異常，剖腹產的比例也更高。

另一項大型回顧性研究發現，重症/活性期IBD妊娠女性，不良妊娠結局發生率(35.7%)遠高於非活性期IBD妊娠女性(4.9%)。

因此，使用有效、安全的藥物治療來控制IBD患者的疾病活動，是妊娠期IBD患者治療的關鍵。

然而，懷孕期間服用藥物，也可能會增加嬰兒先天性異常或其他潛在風險。

根據目前的證據，在臨床實踐中一般認為妊娠期使用氨基水楊酸製劑是安全的。

糖皮質激素和免疫抑製劑則可能存在風險，抗-TNF藥物妊娠期使用的安全性也存在爭議。

為評估抗-TNF藥物的長期安全性，研究者在北美髮起了一項CD患者疾病登記研究(TREAT)。

TREAT是一項前瞻性、觀察性、多中心、長期登記研究，評估北美CD患者的臨床安全性結果。

超過一半的參與者接受英夫利西單抗治療，其餘患者接受其他藥物治療。約350名消化科醫生，347個社區和中心醫院，6273名患者參與這項研究。

參加TREAT的患者必須具有CD診斷，並且不能同時參加其他臨床試驗。

TREAT登記研究啟動於1999年，用於評估和比較北美CD患者使用英夫利西單抗和非生物製劑治療的長期安全性結果。

雖然研究並不是專門的懷孕患者登記研究，但研究設計中，登記期間懷孕和新生兒結果被列為重點關注的事件。

為了評估CD患者的妊娠結局，研究者前瞻性地收集了參加TREAT登記研究的懷孕患者的數據。

在整個登記研究隨訪期間，每半年一次收集患者數據，隨訪至少5年。

每次收集CD患者疾病活動狀態、藥物使用、人口統計資訊，整體健康資訊和疾病嚴重程度的，記錄不良事件，並記錄每次英夫利西單抗輸注的日期和結果。

對於妊娠相關數據，記錄患者懷孕前、懷孕期間、懷孕後的疾病嚴重程度。懷孕前、懷孕期間和懷孕的用藥資訊，包括英夫利西單抗使用的次數。

所有妊娠結局也特別進行記錄，包括活產，新生兒死亡、自然流產和選擇性流產。

所有活產嬰兒(足月或早產)的整體臨床狀況也會進行記錄，包括健康嬰兒、先天性異常、新生兒併發症(如黃疸、早產、心臟雜音、視力/精細運動遲緩、心力衰竭、血友病等)。

面臨的問題

處於IBD活性期的孕婦，存在更高的不良妊娠結局風險，需要臨床醫生謹慎選擇治療方式。

目前對於臨床治療IBD的藥物，是否會增加妊娠風險？尤其是抗-TNF生物製劑對妊娠和新生兒的影響，目前的證據仍舊比較有限。

這項研究有什麼新發現

這項研究對TREAT登記研究1999-2012年的所有妊娠結局數據進行了分析。共納入351例妊娠期CD患者的數據。

根據使用英夫利西單抗的情況，將患者分為3組：

1、妊娠期使用組(妊娠結局日期365天之內使用英夫利西單抗)

2、妊娠前使用組(妊娠結局日期365天之前使用英夫利西單抗)

3、未使用組(未使用英夫利西單抗，使用激素、巰嘌呤、抗生素等藥物)

對分娩的「健康嬰兒」定義為：

沒有先天性異常

無新生兒併發症(如黃疸、早產、心臟雜音、皮質視力/精細運動遲緩、心力衰竭、血友病或斜頸)

無住院時間延長

無特殊癥狀

對於三組患者，使用卡方檢驗和Fisher精確檢驗分析：未使用、妊娠前、妊娠期間使用英夫利西單抗，對妊娠和嬰兒結局的影響。

研究共獲得了92.3%(324/351)患者明確的分娩結局。

其中，整體CD產婦的新生兒併發症發生率較低，妊娠期使用、妊娠前使用及未使用組的新生兒併發症，無統計學差異。

妊娠期使用組的自發流產率，高於妊娠前使用組或對照組，猜測可能與妊娠期間的疾病嚴重程度有關。

總之，這項大型前瞻性CD登記研究結果顯示，妊娠過程中(無論是妊娠前還是妊娠期間)IBD患者接受英夫利西單抗治療，沒有增加不良妊娠結局的風險。

啟示和影響

總體而言，對於在懷孕期間需要持續治療的IBD妊娠期患者，未發現使用抗-TNF生物製劑會增加不良結局的風險。

之前一項回顧性研究顯示，硫嘌呤治療與不良妊娠結局的風險增加有關，比如死產、低體重和早產。

另一項美國大型妊娠登記研究發現，孕產期使用抗-TNF藥物不增加新生兒先天性異常、早產和其他不良事件的風險。

但抗-TNF藥物與硫唑嘌呤聯合使用，會增加新生兒早產的風險。

此外，還有報告顯示，妊娠期IBD患者使用糖皮質激素可能增加早產風險。

這項TREAT登記研究的數據顯示，CD孕產婦在懷孕期間和產後，疾病活動度為中重度的比例較懷孕前增加，這說明妊娠期及產後患者疾病程度更嚴重。

而疾病嚴重程度增加，患者更有可能需要在整個妊娠期間繼續治療，接受硫嘌呤或糖皮質激素治療，因此研究中很難將疾病嚴重程度、藥物和妊娠結局完全分開。

因此，這項研究發現妊娠期使用英夫利西單抗的患者，自發流產率高於妊娠前使用或未使用的患者，可能與疾病嚴重程度更高有關。

值得注意的是，這項研究發現妊娠期使用生物製劑治療的患者，新生兒併發症發生率比其它兩組患者更低，這提示懷孕期間更好地控制疾病癥狀的重要性。

因此，這項研究證實使用在懷孕期間抗-TNF藥物治療，並沒有導致不良妊娠結局的風險升高，至少在短期使用是安全的(即妊娠前3個月)。

多倫多共識聲明也提出，抗-TNF藥物治療與不良妊娠結局的低風險存在相關性，妊娠期間使用藥物維持緩解的短期益處可能超過潛在的風險。

因此，對於IBD活動期的妊娠女性CD患者，通過適當治療可以有效控制不良妊娠結局的風險。

文獻來源: Am J Gastroenterol. 2018 Nov;113(11):1678-1688.

作者：大岑

來源：IBD學術情報官

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