作為婦科常見3大惡性腫瘤之一，子宮內膜癌的發病率近年來不斷上升，且患病人群呈現年輕化趨勢。對於尚沒有孩子的年輕子宮內膜癌患者，治療不僅要消滅癌細胞保全患者生命，還要考慮到她們希望在康復之後能成為母親的願望。由北京大學人民醫院副院長、婦產科主任王建六教授領銜的團隊歷經10餘年努力，對子宮內膜癌發病機制、腫瘤微環境、基因特徵譜進行系統研究，率先提出了子宮內膜癌雌激素作用的雙受體、雙效應學說，並總結出國內外領先的個體化治療方案，使早期子宮內膜癌患者的完全緩解率從國際水準的50%~60%提高到80%以上，康復患者的妊娠率也從20%左右提高到43%。
聯手致力基礎研究
據統計，2002年，全球有子宮內膜癌患者19.8萬，到了2015年這一數字增至31.9萬。在我國，子宮內膜癌發病率為18/10萬，在這些患者中約三成處於生育年齡，而這其中有近半數尚未生育。「常規的腫瘤治療方案是切除和破壞，而這對於年輕的早期子宮內膜癌患者來說是殘酷的。康復後誕育新生命是大部分患者和家人的期望。我們提出新的治療理念，逆轉腫瘤進展，不僅保留子宮，還要讓患者能生育。」王建六強調。
瞄準臨床問題，帶著患者期待，研究團隊從發病機制入手開始探索解決之道。
過去，對於子宮內膜癌發生機制，學術界普遍認為是雌激素通過雌激素核受體途徑刺激子宮內膜增生，導致子宮內膜癌發生。但這種機制無法解釋雌激素受體陰性患者和體內雌激素水準較低的絕經後患者的發病。王建六認為，不能單純集中在雌激素和受體，可以通過更多思路尋找其他的發病機制，為新的治療方案尋找突破口。
從細胞、組織、動物模型，再到臨床實驗，這是一個複雜漫長的研究過程。
「系統性研究，一定要依靠團隊力量，整合國內相關團隊協作突破，提高效率，並儘快將成果用於臨床。」王建六檢索文獻發現，天津醫科大學總醫院在子宮內膜癌代謝機制方面有探索，上海市第一人民醫院在子宮內膜癌分子分型方面有研究基礎，而北京大學人民醫院的優勢是在雌激素及其受體作用機制和相關基因研究方面。於是3家醫院決定聯手配合。
很快，他們發現子宮內膜癌發生與雌激素受體α、β亞型及其變異體的共調節有關，且與雌激素受體α亞型關係更為密切，明確了雌激素核受體與激素依賴性子宮內膜癌（I 型）的關係，並初步明確了其基因轉錄效應及分子機制。
接著，團隊進一步研究發現，子宮內膜癌細胞存在雌激素膜受體和相關信號通路，發現其分子機制的關鍵分子是G蛋白偶聯蛋白和鈣離子通道蛋白。由此，他們率先提出子宮內膜癌雌激素作用的「雙受體、雙效應學說」，即雌激素通過核受體和膜受體，經基因轉錄和非基因轉錄兩種效應發揮生物學作用，其中鈣離子及其通道蛋白是重要的「第二信使」。這為解釋雌激素核受體陰性患者及老年患者的發病機制提供了理論基礎。
從腫瘤微環境尋找突破
在發現膜受體和鈣離子的快速通道之後，王建六又把目光鎖定在癌細胞與腫瘤微環境上。「癌細胞和腫瘤微環境的關係就好比種子和土壤，從這個角度出發研究，極有可能獲得突破。」
研究團隊在糖代謝、胰島素分泌、脂肪代謝等方面有了一系列新發現。他們首先找到了糖代謝異常關鍵調控因素胰島素/胰島素受體，明確糖代謝異常與內膜癌發生相關。接著發現了胰島素能促進子宮內膜癌細胞增殖、抑製凋亡並促進侵襲轉移和腫瘤血管形成，為應用糖尿病藥物治療子宮內膜癌提供理論依據。據此，研究團隊提出，對糖代謝異常的內膜癌患者應用孕激素聯合二甲雙胍的治療方案。
同時，他們針對人體內最大的內分泌器官——脂肪組織進行研究發現，多種脂肪因子會促進子宮內膜發生：脂聯素、內脂素和瘦素通過誘導細胞周期阻滯及凋亡，促進子宮內膜癌增殖，並增加細胞侵襲性。於是研究團隊提出，對超重患者控制體重，減少脂肪細胞分泌相關因子，可起到乾預和預防效果。
為了讓臨床治療效果更好，王建六還組建起由婦科、內分泌科、心內科、生殖、產科、中醫、針灸等多學科專家組成的團隊，為患者制定個體化的綜合治療方案。
有了這些進展和努力，早期患者的完全緩解率提高到84.4%，康復患者的妊娠率也提高到43%，顯著高於國際水準。目前，已經有幾十名患者病情得到逆轉，並成功懷孕分娩了寶寶。王建六團隊應邀在美國、奧地利、俄羅斯、日本和韓國等相關學術會上與國際同行分享了這些研究成果。他們提出的「千方百計保留器官，保護功能，進行個體化綜合治療」的理念得到了國際同行的讚譽。
基因晶元研究「本土化」
「堅持自己的科研思路，保持定力非常不易。」王建六坦言，與臨床工作相比，科研工作大多是枯燥的，很可能耗費大量精力並沒有結果，但是為了解決臨床問題，必須鍥而不捨搞科研。
2008年，團隊開始研究基因晶元，希望找到子宮內膜癌基因特徵譜，建立預後預測模型。在開展大量基礎工作後，研究團隊鎖定了492個基因晶元。而此時，國際上出現了有2萬多的基因晶元組測序技術。
要不要使用國際通用的技術？「不要輕易改變方向。」王建六堅持認為，國際通用技術中很少有亞洲標本，亞洲和歐美人種不一樣，「我們要用中國人的標本研究基因分型，才能更好地解決中國患者的臨床問題」。
於是，研究團隊最終還是根據492個腫瘤相關基因定製低密度晶元，篩選出21個與子宮內膜癌患者預後密切相關的基因，從分子水準區分子宮內膜癌樣腺癌與子宮內膜漿乳癌；率先發現SHARP1可作為子宮內膜癌患者淋巴結轉移的新靶點；REGγ（蛋白酶體激活因子基因）是人體抑癌基因P53突變子宮內膜癌的治療靶點；DUSP1（雙特異性磷酸酶基因）是獨立的預後標誌物，為靶向治療和分子分型奠定堅實基礎。這一研究結果發表在《科學》雜誌增刊上。
「現在已經有4個基因用於臨床病情評估了。目前判斷預後的準確率達到86%，國際上是79%。這個工作還在路上。當遇到快走投無路時，再堅持一下，一定有結果出現。即便是陰性結果，同樣有意義，至少告訴我們，這條路是不通的。」王建六這樣堅持，也這樣告誡他的學生。
讓王建六欣慰的是，目前這些研究成果已被編入國內教材和專著，並獲得2018年中華醫學科技獎一等獎。
文：健康報記者 王瀟雨 付東紅 王倩 通訊員 趙麗君
編輯：管仲瑤
審核：曹政
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