新研究推翻了癌症代謝理論的教條

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加州大學洛杉磯分校再生醫學和乾細胞研究中心的科學家們發現，鱗狀細胞皮膚癌不需要增加葡萄糖攝入來促進其發展和生長，這與長期以來人們形成的癌症代謝看法意見相左。

無論是否耗盡葡萄糖，都不影響癌症形成

該研究由Heather Christofk和Bill Lowry長官發表在Nature Communications。

癌症代謝理論的一個基本原則是癌細胞需要糖酵解，它們比正常細胞消耗更多的葡萄糖，產生更多乳酸。這種被稱為好氧糖酵解（或Warburg 效應）的現象已經在數千個實驗中被觀察到了，進而激發了通過阻止癌細胞增加其葡萄糖消耗來阻止腫瘤生長的治療方法。迄今為止，這種治療方法還沒在臨床實驗中成功過。

考慮到臨床局限性，Christofk和Lowry決定著手研究增加葡萄糖消耗是否真的對癌症的形成和生長必不可少。

他們決定使用鱗狀細胞皮膚癌作為模型來研究這個問題，因為近年來，他們對這種癌症的性質有了兩個關鍵的發現。

2011年，他們確定鱗狀細胞皮膚癌（形成於皮膚表面的薄而扁平的細胞）起源於毛囊乾細胞。毛囊乾細胞為人的一生生產毛髮，大部分保持不活躍狀態，但在新的毛髮周期（新毛髮生長髮生時）迅速活躍起來。2017年，他們發現這些毛囊乾細胞正在進行糖酵解，增加其葡萄糖消耗，以備快速激活和生產毛囊。

「這些發現讓我們質疑：鱗狀細胞皮膚癌細胞是否糖酵解？它們是為了促進快速生長才改變的新陳代謝，還是起源於毛囊乾細胞的糖酵解？」分子、細胞和發育生物學教授Lowry說。

為了回答這個問題，研究小組在動物模型中研究了限制其葡萄糖消耗的基因工程毛囊乾細胞發展為鱗狀細胞皮膚癌的過程。具體地說，他們將一種名為乳酸脫氫酶A的基因去活化，該基因對細胞將葡萄糖轉化為乳酸的最後一步進行催化。失活該基因阻止了最後一步的發生，進而導致細胞顯著減少葡萄糖消耗。

但是，這種變化對癌症的發病率或進展沒有影響。當面對不足葡萄糖時，模型中的癌細胞僅僅改變了它們的新陳代謝，從氨基酸谷氨醯胺中獲取能量。

「這些發現表明腫瘤具有代謝彈性，可以利用葡萄糖以外的營養物質促進生長，」生物化學和分子醫學藥理學副教授Christofk說。「了解癌症生長所需的所有營養素，對研製成功靶向癌症代謝的藥物至關重要。」

研究小組通過使用基因改造增加毛囊乾細胞葡萄糖消耗進行逆向實驗，再次檢查該過程，他們最初設想刺激葡萄糖攝入會使腫瘤長得更快，但事實並非如此。

本文一作Lowry實驗室的博後Aimee Flores說：「這些細胞仍然會形成癌症，但它們並沒有更快的發展，也沒有更嚴重的問題。該疾病的行為與進展與我們在葡萄糖消耗減少模型中觀察到的非常相似。」

下一步，研究小組將進行實驗，以確定葡萄糖和谷氨醯胺同時消耗是否能阻止鱗狀細胞皮膚癌生長。「如果限制這兩種營養物質被證明是有效的，那麼意味著聯合療法可能有助於臨床實踐，」Lowry說。

已有證據表明，這種聯合療法可以治療鱗狀細胞肺癌，Lowry同事，瓊森綜合癌症中心副教授David Shackelford發現鱗狀細胞肺癌在不能增加葡萄糖消耗時會代謝谷氨醯胺。

Shackelford和其合作者，包括Christofk ，確定了兩種藥物，當聯合使用它們時，可能通過減少兩種營養元素攝取阻止鱗狀細胞肺癌生長。

儘管結果看起來有些令人鼓舞，但真正帶來鱗狀細胞肺癌聯合療法的路線是漫長的，Lowry警告，你添加到治療中的每一種藥物都有其自身風險和副作用。因此，確定和測試對人類既安全又有效的聯合療法是一個漫長而艱巨的過程。

了解細胞代謝分析在癌症研究中的應用

原文檢索：Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin