新研究，推翻癌症代謝教條理論！

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近日，美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）Eli和Edythe Broad再生醫學和乾細胞研究中心的科學家們發現，由毛囊乾細胞引發的鱗狀細胞癌（SCC）並不需要增加葡萄糖來促進自身的生長和發育，而這與長期以來關於癌症代謝的理論不符。這項發現可以更好地理解很多癌症的代謝需求，有助於開發出針對鱗狀細胞皮膚癌和其他上皮癌症更有效的療法。該研究已發表在1月9日的《Nature Communications》上。

癌症代謝基本學說認為癌細胞是糖酵解的，這意味著它們需要比正常細胞消耗更多的葡萄糖併產生更多乳酸。這種被稱為有氧糖酵解或Warburg效應的代謝轉變已在數千個實驗中被觀察到，並啟發了旨在通過阻止癌細胞增加葡萄糖消耗來阻止腫瘤生長的治療方法。到目前為止，這種治療方法還沒有在臨床試驗中被證明是成功的。

考慮到這些局限性，研究團隊開始研究增加葡萄糖消耗是否對癌症的形成和生長是不可或缺的。

他們決定以SCC腫瘤為模型來解決這個問題，因為近年來他們對這種癌症的性質有了兩項重大發現。2011年，他們發現SCC腫瘤源於毛囊乾細胞。毛囊乾細胞在人的一生中都會產生毛髮，且大部分時候保持不活躍狀態，只會在新毛髮生長周期中開始活躍。2017年，他們發現毛囊乾細胞是糖酵解的，並會增加葡萄糖消耗，從而快速激活併產生毛囊。

研究通訊作者、分子細胞和發育生物學教授Bill Lowry說：「這些發現帶來一個問題，即鱗狀細胞皮膚癌細胞酵解糖是因為它們能改變自身代謝以促進快速生長，還是因為它們源自毛囊乾細胞的細胞是糖酵解的？」

Bill Lowry

為了回答這個問題，研究團隊研究了經基因改造以限制葡萄糖消耗的毛囊乾細胞動物模型中SCC腫瘤的進展。具體來說，他們使一種叫做乳酸脫氫酶-A的基因失活，該基因是細胞將葡萄糖轉化為乳酸最後一步的催化劑。使這個基因失活阻止了最後一步的發生，進而導致細胞顯著減少葡萄糖的消耗。

圖片來源：Nature Communications

這種變化對癌症的發生或進程沒有影響。當面臨葡萄糖不足以滿足其增長需求時，該模型中的癌細胞僅改變其代謝，通過谷氨醯胺中獲取能量。

共同通訊作者、生化分子和醫學藥理學助理教授Heather Christofk說：「這些發現表明，腫瘤代謝具有靈活性，它們會利用葡萄糖以外的營養來促進自身生長。理解癌症用於生長的所有營養素對於開發出能夠成功靶向癌症代謝的藥物至關重要。」

Heather Christofk

該研究團隊通過使用經基因改造以增加葡萄糖消耗的毛囊乾細胞進行了逆向實驗，以對他們的發現進行了雙重驗證。如果他們最初的發現是錯誤的，那麼促進葡萄糖消耗將使腫瘤生長得更快，但事實卻相反。

研究第一作者、Lowry實驗室的博士後研究員Aimee Flores說：「這些細胞仍然會形成癌症，但是它們沒有更快的發展，也沒有惡化。癌症的行為和進程與葡萄糖消耗量減少模型中所觀察到的非常相似。」

SCC腫瘤（紫色）。乳酸產生被抑製的腫瘤（左圖）與正常產生乳酸的腫瘤（右圖）以相同的速率生長。圖片來源：UCLA Broad Stem Cell Research Center/Nature Communications

下一步，該團隊將進行實驗以確定減少葡萄糖和谷氨醯胺的攝入是否能阻止鱗狀細胞皮膚癌的生長。

Lowry說：「如果限制癌症對這兩種營養素的攝入被證明是有效的，那麼這就為臨床提供了一種聯合療法。」

已有證據表明，這種聯合療法能夠治療鱗狀細胞肺癌。肺癌和危重病醫學系助理教授David Shackelford發現，鱗狀細胞肺癌在無法增加葡萄糖消耗時會代謝谷氨醯胺。Shackelford和包括在Christofk內的合作者還確定了兩種候選藥物，當它們聯合使用時，可以通過減少這兩種營養素的攝入來阻止鱗狀細胞肺癌的生長。

Lowry表示，儘管取得了令人鼓舞的發現，但將這種聯合療法用於人體鱗狀細胞癌症的治療還有很長的路要走。Lowry說：「為潛在治療添加的每種藥物都有其自身的風險和副作用，因此識別和檢測對人體安全有效的聯合療法是一個漫長而艱巨的過程。」

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