科學家首次揭示癌症乾細胞的第三種代謝途徑！

我們知道，癌細胞的生長需要持續的依賴人體葡萄糖的供能，但是其代謝模式會從細胞呼吸的模式（有氧）轉換成糖酵解（無氧或有氧）的模式。

然而，科羅拉多大學癌症中心的Craig Jordan教授等人最新發表在《細胞》子刊：Cancer Cell上的研究證實，癌症乾細胞居然還有第三種代謝途徑！這些細胞可以在維持有氧模式的基礎上，從糖代謝轉換成蛋白質代謝！

人體健康細胞並不需要代謝蛋白質。而當前這項研究表明，癌症乾細胞需要代謝蛋白質！這種差異被證明是癌細胞的致命弱點，科學家們可以利用這一點在不損傷正常健康細胞的情況下，靶向殺傷癌症乾細胞。

目前，研究人員已經在急性髓細胞白血病的臨床試驗中，證實了這種治療方法的有效性。不僅如此，這項發現還為乳腺癌、胰腺癌和肝癌等其他癌症的治療帶來了希望！

通過蛋白質代謝殺死癌症乾細胞

事實上，科羅拉多大學癌症中心的Craig Jordan教授等人已經花費了20多年的時間，為這項癌症乾細胞的治療方法奠定了科學基礎。在過去的僅僅6個月的時間裡，Jordan教授團隊發表了諸多重磅級論文，為癌症乾細胞的治療帶來了深刻的見解。

例如，在10月份，醫世象就曾報導過Craig Jordan教授團隊研發的Ser-Tri療法，這種簡單廉價的治療方法有望阻斷葡萄糖吸收，從而「餓死」癌細胞。

在研究人員近期開展的一項臨床試驗中，急性髓細胞白血病患者（非骨髓移植候選者）接受了藥物venetoclax的治療，這種藥物能夠阻斷細胞攝取氨基酸。

研究人員強調，在急性髓細胞白血病的治療中，雖然絕大多數癌細胞我們已經有了非常良好的方法去消滅它們，但是仍然有一小部分癌症乾細胞具有獨特的能力抵抗這些療法，這些癌症乾細胞通常能在治療中存活下來並等待下次複發。因此，我們需要設計出一種專門針對這些特殊癌細胞的治療方法，而當前這項研究的發現正好派上了用場。

對於絕大多數急性髓細胞白血病患者而言，常規化療通常並不是非常有效，而使用venetoclax治療的最新結果顯示，治療效果非常可觀。

實驗設計示意圖

這項臨床試驗的結果也在同一時間發表在了期刊Nature Medicine上。

為何這項臨床試驗能取得如此成功的治療效果？研究人員解釋表示，白血病乾細胞並不能像更成熟的癌細胞那樣，從細胞呼吸轉換為糖酵解。相反，這些癌細胞將會從葡萄糖代謝轉換為氨基酸代謝。事實上，它們將完全依賴氨基酸代謝以獲取能量，以至於當白血病乾細胞攝取氨基酸的能力被干擾時，這些細胞就會死亡。

這項研究為如何更好的根除癌症乾細胞提供了關鍵思路。以這項研究的發現為基礎，可以進一步的創造出更有效的治療方法。venetoclax這種藥物能阻止白血病乾細胞利用氨基酸獲取能量。在實驗室研究和臨床研究中，當研究人員給予急性髓細胞白血病患者venetoclax治療時，白血病乾細胞死亡。重要的是，由於正常健康細胞並不依賴於氨基酸代謝，因此venetoclax能在不損傷正常健康細胞的情況下，殺滅白血病乾細胞。

更加有趣的是，只有第一次治療就應用venetoclax的急性髓細胞白血病患者，才會出現如此顯著的治療效果。

脂質代謝影響治療療效

這是因為，如果患者首先接受了其他的治療方法，那麼白血病乾細胞則將會變得更加的多樣化，其中一些甚至會轉而採取脂質代謝的方法獲取能量。這時，如果患者再接受venetoclax治療，藥物只能殺死仍然依賴氨基酸代謝的癌症乾細胞，而對於利用脂質代謝的癌症乾細胞則沒有了作用。依靠脂質代謝逃避藥物殺傷的這些癌細胞，依然會帶來疾病複發。

研究團隊表示，未來他們的工作將集中於進一步探索能夠同時抑製脂質代謝和氨基酸代謝的方法，來治療先前治療出現抵抗或複發的急性髓細胞白血病。

參考資料

Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells

DOI: 10.1016/j.ccell.2018.10.005