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作者 | 二餅
流程編輯 | 安安
友情提示：本文涉及一些專業名詞顯得文章好像比較難懂，其實不然，對基因治療感興趣的朋友讀完可大致了解該行業及業內公司的情況，對基因治療不感興趣的朋友，點個讚再走唄？
大型製藥公司多年來致力於在醫藥生產方面取得重大突破。對這些公司來說，基因治療可能是片樂土。
基因治療——旨在用健康的基因替代致病基因的治療方法——為上百種遺傳疾病提供潛在的治療，比如血友病、肌肉萎縮症。
這一巨大的商業潛力，引發醫藥巨頭們的領土爭奪戰。羅氏控股（Roche Holding）3月9日宣布以14.5美元的價格對Spark基因治療公司（Spark Therapeutics）所有已發行普通股進行現金收購。
該價格較Spark公司2019年2月22日收盤價溢價122%，此次收購總價值約為43億美元。Spark公司是一種罕見眼病和血友病的基因療法創造者。
去年，諾華公司（Novartis），羅氏的競爭對手，以87億美元收購美國基因治療公司AveXis，該公司是脊髓型肌萎縮症（SMA）基因療法創造者，SMA是一種致命的遺傳性肌肉萎縮疾病。羅氏支付的價格比當時的股票價格溢價了一倍。
凱利投資（ClearBridge Investments）高級研究分析師Marshall Gordon認為，“大型製藥公司正在逐漸意識到基因治療是一門真正的技術，而它們絕不能錯過。”
基因治療正在釋放新的商業潛力，而這項科學其實已有幾十年的歷史。迄今為止，唯一被美國食品藥品管理局（FDA）批準的基因替代療法是Spark公司針對一種可能導致失明的視網膜疾病的治療方法。
未來將會有更多的基因療法被批準。很多基因治療在臨床試驗中取得令人印象深刻的結果，包括諾華針對脊髓型肌萎縮症的治療、Sarepta醫療公司（SRPT）針對杜氏肌營養不良症的治療。
諾華的治療可能在未來幾個月內被批準，這將是個里程碑事件。在局長Scott Gottlieb （注：本文發表於3月1日，四天后的3月5日Scott宣布月底辭任）領導下，FDA一直樂意考慮在臨床試驗三個階段沒有結果的情況下批準基因治療。
這反映出FDA渴望為瀕臨死亡的病人提供突破性治療，而且越快越好。
另一個需要克服的障礙是，這些治療方法可能價格高昂。Spark的基因治療定價85萬美元。諾華稱其脊髓型肌萎縮症治療將定價400萬美元。這樣的價格，加上治愈嚴重或致命疾病的可能性，並不需要很多病人便能成就高收益藥物。
然而，高昂的價格可能引起私營保險公司和醫療保險等項目的反對。
一、如果大型製藥公司湧入基因治療領域，投資者是否應該追隨？
答案是肯定的，但風險也很多。除了可能的價格阻力，治療的功效和持久性，以及潛在的副作用都是不確定的。
然而，基因治療的商業潛力是巨大的。據估計，有5000種罕見疾病是由單一基因突變引起的，這使靶向治療成為可能。即使單個疾病的患者數量有限，考慮到預期的高昂價格，這些治療每年可以產生一百萬美元或者更多的收入。
由於提供治療的機構數量有限，這便創造了稀缺價值。其中更有價值的是uniQure生物製藥公司，有治療血友病B的方法，這是一種不太常見的遺傳性血液病。（血友病A的患者數量是其他疾病的四倍。）
Regenxbio同樣很有吸引力，它是病毒載體（基因治療傳導機制）的領先開發者。有超過20個合作公司使用其載體，包括諾華的SMA治療。Regenxbio也有一些自己獨立研發的治療方法，包括濕性老年黃斑變性（AMD）的治療。
其他純治療公司包括Audents Therapeutics、Solid Biosciences、MeiraGTx Holdings以及Voyager Therapeutics。這些公司都很小，最大的uniQure市值20億美元。
Chardan資本市場分析師Gbola Amusa認為，該行業的收購仍在繼續，uniQure是個領先的候選公司。另外兩個優先選擇是Regenxbio和MeiraGTx。
Amusa表示“隨著大型製藥公司的並購，該領域正在走向成熟，很多公司都在關注基因治療，並且希望參與其中。”
拜瑪林製藥（BioMarin Pharmaceutical）和Sarepta醫療在基因治療方面表現得更加多樣化。再過去的一年裡，Sarepta最令人興奮的是對杜氏肌營養不良症（一種致命的肌肉消耗疾病），以及肢節型肌營養不良症的基因治療。拜瑪林在市場上有很多種藥物，在血友病A的基因治療方面有著領導地位。
根據傳統的財務分析，這些股票並不便宜。純治療公司收入微薄，虧損嚴重。華爾街根據治療產品的銷售潛力和特許經營價值對它們進行評估，這當中包括生產能力，因為對基因治療來說，生產環節是醫藥行業中最難也是最貴的。
一些分析師對Spark的收購價感到驚訝，因為其獲批的針對一種罕見眼病的基因療法商業潛力有限。2018年，Spark上市的第一年，收入僅2700萬美元。
另外，Spark針對血友病A治療被普遍認為不如拜瑪林。羅氏購買Spark時，Spark的股價接近2018年峰值的一半。
Evercore ISI的分析師Josh Schimmer表示Spark的50億美元收購價很高，這顯得基因治療領域的其他東西相對來說非常便宜。
凱利投資的股東Gordon稱，Spark之所以具有吸引力，是因為其強大的科學和製造能力，以及“一些基因治療領域的領軍人物”，包括研發主管Katherine High。
《巴倫周刊》在2017年九月的封面故事（基因治療即將取得重大突破）中強調了基因治療的創新和機遇。當時最看好的三家公司是AveXis、Spark和Regenxbio，其中兩家已經被收購。Regenxbio的市值從文章發布以來已經漲了近乎一倍。
近年來很多基因治療生物技術公司已經被收購。
基因替代療法通常針對所謂的單基因疾病，比如杜氏肌營養不良症和血友病，這些疾病是由於缺失或嚴重缺乏一種重要的蛋白質引起的（一個有缺陷的基因無法生成這種蛋白質）。其中有一些疾病完全缺乏治療或者療效有限。
這一治療過程包括將健康基因包裝成中性病毒，通常是無害的重組腺相關病毒，比如AAV。這些病毒通過一次大劑量的注射進入血液或疾病所在身體區域。
病毒或載體依附在目標細胞上並傳遞新的基因，加上所謂的啟動因子，引導細胞製造缺失的蛋白質，希望能夠緩和或治愈這種疾病。
利用病毒載體進行基因替代治療是基因治療的重要方法之一。所謂的CAR T細胞癌症療法（ 2017年獲FDA批準的諾華公司的一項技術），便是用免疫系統的基因重組細胞進行治療。廣為宣傳的CRISPR技術旨在消除致病的突變基因。
在這一領域處於領導地位的公司包括Crispr Therapeutics（CRSP）和Editas Medicine（EDIT）。CRISPR治療落後於基因替代療法，還可能涉及更多的風險，因為錯位的基因編輯可能引發癌症等疾病。
1999年一位18歲的患者在實驗性基因治療後死於嚴重的免疫反應，到現在，研究人員在基因替代療法上已經取得了重大突破。關鍵在於開發了更好的病毒載體，使基因在不觸發嚴重的免疫反應情況下，有足夠的數量進入體內正確的位置。
這種治療方法設計為一次性使用的，因為身體會對攜帶健康基因的病毒產生免疫反應。因此，這項治療涉及到數兆劑量的中性病毒，這不僅對生產製造有一定的挑戰，患者也可能有中毒的風險。
業內認為已有的如血友病、SMA、DMD的治療，每位患者每年可能花費超過50萬美元（終身消費），而潛在的一次性治療方法相對來說是便宜的，只需要幾百萬美元。
二、以下是七家公開上市的基因治療“專家”
有著血友病B基因療法的uniQure正在追尋一個成熟的目標，因為在美國約有2萬人患有血友病，並且血友病的治療非常昂貴。每人每年50萬美元的凝結因子並不是理想的選擇，因為患者通常每周都需要點滴而且仍然容易流血。
如何在基因治療領域投資？
六家以基因治療為重點的生物技術類上市公司，其中兩家有基因治療方法，為投資者押注新基因技術提供了途徑。
1、uniQure
對於基因治療的開發人員來說，血友病和很多其他蛋白質缺乏類疾病是很好的目標，因為人們只需要正常蛋白質水準的一小部分。對於血友病來說，血漿因子水準達10%就可以凝血。一個成功的基因治療可以消除患者對替代凝血因子的需求，改變血友病患者的生活。
uniQure早期的試驗在三位患者身上平均產生了31%的正常因子。該公司正在招募約50名患者進行驗證性研究，預計明年會有結果，並且可能在2021年獲FDA批準。
公司還有一項針對亨廷頓舞蹈症的治療方法，臨床試驗將於今年晚些時候開展。亨廷頓舞蹈症是一種致命的遺傳性疾病，通常在成年時期顯現。這一疾病最有名的受害者是民謠歌手Woody Guthrie，歌曲《This Land Is Your Land》的作者。
uniQure的股價今年以來已經上漲了一倍，至55美元，但這可能是這筆交易或商業的成功帶來的好處。Chardan資本的Amusa將目標價定為70美元。H.C. Wainwright分析師Debjit Chattopadhyay 預計若uniQure血友病B的治療獲批，每年銷售額可達到10億美元，每位患者大約85萬美元。
2、Regenxbio
Amusa認為，Regenxbio基本上是一個基於AVV（用於基因治療的腺相關病毒）的基因治療ETF。該公司提供了更大的風險敞口，因為它授權超過20家合作夥伴使用其載體，包括諾華的SMA治療，並預計獲得近10%的商業成果使用費。如果諾華的治療被批準，並能產生10億美元的年銷售額，這便是有利可圖的。
Regenxbio也在開發一些自己的治療方法，包括一種濕性老年黃斑變性（AMD）的治療，這種疾病會影響老年人的視網膜情況，並可能導致失明。
這項治療是為了替代目前的濕性AMD藥物，例如雷珠單抗（Lucentis）和阿柏西普（Eylea），這些藥物通過產生蛋白質緩解病症，但不能治愈它。Amusa表示這項治療目前預期偏低。這是一個巨大的商業機會，因為現有的濕性AMD藥物每年銷售額達100億美元。
Regenxbio的風險是其載體的一些專利將在21世紀20年代初到期。但Amusa認為專利組合的持續時間將超過華爾街的一些預期。
Regenxbio的估值是19億美元，該公司今年股價上漲了25%至52美元，低於82美元的高點。Amusa的目標價為127.5美元，評級為買入。Evercore ISI的分析師Schimmer 近期將Regenxbio評級從與大盤持平上調至強於大盤，並維持目標價79美元，理由是“選擇權偏向上行。”
3、 Audentes
Audentes的治療主要針對X連鎖肌小管性肌病（XLMTM，一種致命的肌肉型疾病），還有一種針對Crigler-Najjar綜合症的療法，這是一種由於身體不能形成結合膽紅素導致的疾病，膽紅素是由紅細胞自然分解形成。
去年10月，Audentes在早期試驗中報告稱“神經肌肉和呼吸功能得到顯著改善”，該試驗涉及7名XLMTM患者。CEO Matthew Patterson稱試驗中的嬰兒已經可以脫離呼吸機，這在該疾病中是罕見的。
Audentes今年股價上漲了50%至33美元。對於投資者來說，其挑戰在於公司領先的XLMTM產品相對其他基因治療來說商業潛力較小，美國每年患有該病的新生兒不到100個。假設治療費用是400萬美元，XLMTM的收入可達5億美元。Amusa的評級為買入，目標價40美元。
4、MeiraGTx
MeiraGTx是一家英國的公司，專注於罕見遺傳眼病的基因治療。公司已與強生（Johnson&Johnson）旗下子公司Janssen達成合作，後者擁有該項目的商業權利。
MeiraGTx去年以15美元上市，在公司向一些知名的生物技術機構投資者發行8000萬美元的股票後，股價創16美元新高，這些機構投資者包括Perceptive Advisors和強生，後者買下了近一半的股份。MeiraGTx估值約為5億美元。
Amusa將目標價從30美元上調至40美元，並維持買入評級。他在一份客戶報告中寫道，他認為未來幾年強生收購公司的可能性會增加。公司基因治療除了針對黃斑變性，還包括由癌症放射治療引起的抑製唾液分泌的狀況，以及肌萎縮側索硬化症，又稱盧伽雷氏症或運動神經元病。
5、Voyager Therapeutics
旅行者醫療公司（Voyager Therapeutics）與AbbVie達成協議，利用旅行者的病毒傳遞機制向大腦輸送治療抗體，研究治療帕金森病和類似疾病，之後旅行者股價上漲25%至16美元。這筆交易將支付最多15億美元，這令投資者興奮不已，因為旅行者的市值僅4億美元（現在接近5億美元）。
凱利投資的Gordon看好旅行者，稱帕金森病的基因治療比人們普遍認為的更好，並且AbbVie的交易可以為其他基因治療項目提供資金。
6、 Solid Biosciences
Solid Biosciences有一個傳奇的故事。公司的CEO，IIan Ganot，曾任摩根大通（JPMorgan）投資銀行家，在兒子被診斷患有杜氏肌營養不良症後創立了現在的公司，該公司成立於2013年。患有這種疾病的男孩通常青年時期便需要坐輪椅，在20歲出頭就會死亡。
Solid獲得了一些著名的生物科技投資機構對DMD基因治療的支持，但2月初發布的一項臨床試驗的初步結果讓人失望，比競爭對手Sarepta發布的報告糟糕得多。試驗中的兩名男孩抗肌萎縮蛋白水準很低，而這一治療的目的便是生成這種肌肉蛋白。
Baird分析師Brian Skorney當時寫道，該試驗結果“非常差”，可能是Solid項目的“致命一擊”。Solid表示公司有一項“有意義的治療方法”，並計劃在更高劑量水準進行評估。
自消息公布以來，公司股價下跌50%至11.5美元，市值也因此降至3.75億美元。由於公司主要項目陷入困境，Solid似乎變成一個價格再低也要避開的股票。
7、Sarepta Therapeutics
Sarepta Therapeutics已經成功轉型，成為一家領先的基因治療公司。公司開發的Exondys 51，是第一個被FDA批準的治療DMD的藥物，能幫助13%的患病男孩。
這種藥物去年的銷售額約為3億美元，Sarepta還在開發類似的藥物，使用的技術和基因療法不同。這種藥物需要定期服用，每年的費用可能超過50萬美元。巴倫周刊長期以來一直對Exondys 51和Sarepta的前景持樂觀態度。
為了讓基因治療可以幫助所有的DMD患者，公司開始研究一種新的治療方法，這種方法可能蠶食現有的藥物。
這一舉措之所以奏效，是因為Sarepta擁有領先的DMD基因療法，並在早期的臨床試驗中取得了讓人印象深刻的結果。自去年公布基因治療的初步成果以來，公司股價上漲40%至145美元，市值增長至110億美元。
野村證券（Nomura Instinet）分析師Chris Marai稱Sarepta擁有全球最大的獨立基因治療平台，該平台以肌肉疾病治療為中心，但這一領域仍未得到足夠的重視。公司在進行一項關於肢帶型肌營養不良症（LGMD）的小型臨床試驗，初步結果令人滿意。Marai給出的評級為買入，目標價230美元。
摩根大通分析師Liisa Bayko認為Sarepta在杜氏肌營養不良症方面有巨大的商機，因為全球估計有7萬名患者，其中美國的患者超過1萬名。這是一種相對常見的罕見疾病，目前除了Exondys 51還沒有其他方法可以控制這種疾病。她給出的評級是跑贏大盤，目標價為275美元。
Sarepta 的CEO Douglas Ingram表示，“做善事的機會總是驚人的”。
文章來源：《巴倫周刊》，作者：Andrew Bary
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