自體造血乾細胞基因療法！OTL-300治療輸血依賴性β地中海貧血（TDT）成功減少患者輸血需求

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2019年5月1日/醫麥客 eMedClub/--Orchard Therapeutics是英國的一家生物技術公司，致力於通過創新的基因療法改變罕見病患者的生活。近日，該公司在華盛頓舉行的第22屆美國基因與細胞治療學會（ASGCT）年會上公布了實驗性自體、體外、慢病毒、造血乾細胞（HSC）基因療法OTL-300治療輸血依賴性β地中海貧血（TDBT）的完整臨床概念驗證（proof-of-concept）數據。

此次會上報告了OTL-300在9例TDT患者（6例兒科患者和3例成人患者）中最新的安全性和療效結果，這些患者為嚴重表型，包括β+/β+、β0/β+、β0/β0，至少隨訪一年。所有患者在治療前紅細胞輸注需求（≥200毫升/公斤/年）均很高。會上公布的數據截止2019年4月。

安全數據：所有9例患者均達到了生存的安全終點，隨訪時間為16個月至43個月（3.6年）。未報告與產品相關的不良事件。與其他慢病毒載體介導的HSC基因治療研究相比，載體整合特徵具有預期的多克隆基因組分布，未觀察到異常增殖或克隆優勢的證據。

療效數據：在接受OTL-300治療的9例TDT患者中，有8例達到了第12個月輸血減少的主要療效終點。在接受治療的6例兒童患者中，4例患者實現了輸血非依賴，1例患者顯示輸血需求減少。所有3例成人患者的輸血需求都有所減少。正如之前發表在《自然醫學》雜誌上的那樣，1例兒童患者在12個月時的輸血需求與治療前的水準相比沒有降低，這是由於基因修飾細胞植入不當所致。

義大利聖拉斐爾科學研究所和聖拉斐爾特裡松基因療法研究所基因轉移乾細胞單元負責人Giuliana Ferrari博士表示，「由於β-珠蛋白基因突變導致紅細胞生成無效，輸血依賴性β-地中海貧血患者無法產生足夠的血紅蛋白來存活。β-地中海貧血患者，尤其是那些具有嚴重表型的患者，如β0/β0基因型，依靠頻繁輸血和鐵螯合療法生存。他們可能通過骨髓移植進行治療，但是這有很大的風險，並可能導致早期死亡。今天的研究結果表明，用OTL-300進行HSC基因治療有潛力為患有這種破壞性疾病的患者提供臨床益處和一種新的改變生命的療法。」

Orchard首席醫療官Andrea Spezzi表示，「隨著我們前5個項目中的每一個都展示了臨床概念驗證，在TDT中的這些結果進一步證實了我們的信念，即利用慢病毒載體將受影響基因的正常拷貝導入患者的造血乾細胞修飾過程，有可能在一系列疾病治療中獲得持久的疾病糾正。我們期待進一步與主要利益相關者進行討論，以確定今後的註冊途徑，使我們能夠為大量輸血依賴性β地中海貧血患者提供服務。」

OTL-300是2018年4月從葛蘭素史克（GSK）收購獲得，該基因療法源於GSK與聖拉斐爾醫院和Telethon基金會的開創性合作，該項合作中誕生了基因療法Strimvelis，這是全球首個獲得批準的自體體外基因療法產品，於2016年4月獲得歐盟批準，治療腺苷脫氨酶缺乏性重度聯合免疫缺陷症（ADA-SCID）兒童患者。

2018年10月，歐洲藥品管理局（EMA）已授予OTL-300治療TDT的優先藥物資格（PRIME）。TDT是HBB基因（β珠蛋白基因）中200多種突變中的一種所引起的罕見遺傳性血液病，也是最嚴重類型的β地中海貧血，目前唯一的治療方法是異基因造血乾細胞移植，但存在非常高的移植相關發病率和死亡率。

除了Strimvelis和OTL-300之外，Orchard公司管線中的自體體外基因療法項目還包括針對原發性免疫缺陷症、神經代謝紊亂的產品。

專家點評

評語：

地貧的基因治療原理簡單，卻是對病毒載體技術要求最高的基因治療之一。需要實現非常高效的造血乾細胞感染效率和長期穩定的β球蛋白表達才有能取得的有意義的臨床數據。國外早期的地貧慢病毒基因療法因此經歷過多次失敗，國內同類產品的開發應該避免這些陷阱，同時發展更為安全的慢病毒載體。