侖伐替尼治療分化型甲狀腺癌中位PFS高達18.3個月

2015年2月，美國FDA批準侖伐替尼治療局部複發或轉移性、進行性、放射性碘難治的分化型甲狀腺癌患者。

商品名：Lenvima（樂衛瑪）

通用名：lenvatinib【樂（侖）伐替尼】

靶點：VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET、KIT

廠家：日本衛材（Eisai）

規格：4mg、10mg

美國獲批：2015年2月

中國獲批：2018年9月

獲批適應症：甲狀腺癌、腎癌、肝癌

甲狀腺癌推薦劑量：每日一次，每次24mg

價格：4mg*30約16800元

侖伐替尼是一種抑製血管內皮生長因子(VEGF)受體VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)、VEGFR3 (FLT4)激酶活性的激酶抑製劑。侖伐替尼除了抑製其他激酶的正常細胞功能外，還抑製包括成纖維細胞生長因子(FGF)受體FGFR1、2、3和4；血小板衍生生長因子受體α(PDGFRα)；KIT；RET在內的激酶活性。

臨床數據

多中心，隨機(2:1)，雙盲，安慰劑對照研究SELECT (NCT01321554)對392例局部複發或轉移性、放射性碘難治的分化型甲狀腺癌患者進行了研究。患者隨機分為兩組，每日服用一次侖伐替尼（每次24 mg）或安慰劑，直至出現疾病進展。

本次試驗主要觀察終點為無進展生存期（PFS），次要觀察終點為客觀反應率（ORR）和總生存期（OS）。

入組患者的人群特徵為：中位年齡63歲，51%為男性， 40%為65歲及以上，79%為白人。54%的患者ECOG評分為0，24%的患者曾接受過1種VEGF/ VEGFR靶向治療。

99%的患者存在轉移：肺轉移（89%），淋巴結轉移（52%），骨轉移（39%），肝轉移（18%），腦轉移（4%）。所有患者的組織學診斷為甲狀腺乳頭狀癌(66%)和濾泡性甲狀腺癌(34%)。

試驗結果表明，兩組患者（侖伐替尼 VS 安慰劑）的中位PFS為18.3個月 VS 3.6個月，ORR為65% VS 2%，CR為2% VS 0%，PR為63% VS 2%，中位OS為NE VS NE（not estimable 未評估到）。

不良反應

侖伐替尼組最常見的不良反應有：高血壓（73%）、腹瀉（67%）、疲勞（67%）、關節痛/肌痛（62%）、食慾下降（54%）、體重下降（51%）、噁心（47%）、口腔炎（41%）、頭痛（38%）、嘔吐（36%）、蛋白尿（34%）、蹠掌紅斑感覺異常綜合征（32%）、腹痛（31%）、發聲困難（31%）、便秘（29%）、口腔疼痛（25%）、咳嗽（24%）、外周性水腫（21%）、皮疹（21%）……

侖伐替尼組最常見的3~4級不良反應有：高血壓（44%）、疲勞（11%）、蛋白尿（11%）、腹瀉（9%）、食慾下降（7%）、口腔炎（5%）、關節痛/肌痛（5%）、頭痛（3%）、蹠掌紅斑感覺異常綜合征（3%）、低血壓（2%）、噁心（2%）、嘔吐（2%）、腹痛（2%）、脫水（2%）、心電圖QT間期延長（2%）、口腔疼痛（1%）、發聲困難（1%）、尿路感染（1%）、口腔感染（1%）……

侖伐替尼最最常見的3~4級實驗室異常數據有：低鈣血症（9%）、低鉀血症（6%）、AST升高（5%）、ALT升高（4%）、脂肪酶升高（4%）、肌酸酐升高（3%）、血小板減少（2%）。

警告注意事項

高血壓

甲狀腺癌試驗中，高血壓發生比例為73%，從用藥到出現高血壓的中位時間為16天，3級高血壓發生比例為44%，4級高血壓發生比例＜1%。

圖註：高血壓管理推薦

蛋白尿

甲狀腺癌試驗中，蛋白尿發生比例為34%，3級蛋白尿發生比例為11%。尿蛋白≥2g/24h，建議暫停侖伐替尼治療，緩解至低於2g/24h，可考慮減量並恢復侖伐替尼治療。

腹瀉

在甲狀腺癌和肝癌試驗中，共計737人，發生腹瀉的比例為49%，其中3級腹瀉佔比6%。如果發生了3級腹瀉，需暫停用藥，經治療緩解至0-1級或基線時可以考慮減量並恢復侖伐替尼治療。如果發生了4級腹瀉，則永久停葯。

腹瀉癥狀較輕時，可給予蒙脫石散劑（思密達）、洛呱丁胺（易蒙停），同時對症治療，用口服補液鹽（ORS）預防和糾正脫水、補充電解質，口服維生素。

腎衰竭或腎功能損害

甲狀腺癌試驗中，腎功能損害發生比例為14%，≥3級腎功能損害（腎衰竭）發生比例為3%（含1例致死事件）。

對於輕度或中度腎功能不全患者，無需根據腎功能調整劑量。目前尚無重度腎功能不全患者的研究數據，重度腎功能不全患者不建議服用侖伐替尼。

心功能不全

在總計799人的臨床試驗中（含甲狀腺癌、肝癌、腎癌），≥3級心臟功能障礙的發生比例為3%。

如果發生了3級心臟功能障礙，需暫停用藥，經治療緩解至0-1級或基線時可以考慮減量並恢復侖伐替尼治療。如果發生了4級心臟功能障礙，則永久停葯。

動脈血栓栓塞

動脈血栓栓塞事件在甲狀腺癌中的發生比例為5%。在所有的臨床試驗中，≥3級動脈血栓栓塞事件的發生比例大約為2%-3%。

尚未有在過去6 個月內發生過動脈血栓栓塞的患者中進行侖伐替尼研究，因此此類患者應謹慎用藥。應根據個體患者的獲益/風險評估，採取治療決定。動脈血栓事件後應永久停用侖伐替尼。

出血

在侖伐替尼的所有臨床試驗中（含甲狀腺癌、肝癌、腎癌，共799人），出血事件的發生比例是29%。最頻繁的出血事件（≥5%）是鼻出血和血尿。

如果發生了3級出血事件，需暫停用藥，經治療緩解至0-1級時可以考慮減量並恢復侖伐替尼治療。如果發生了4級出血事件，則永久停葯。

胃腸穿孔和瘺管形成

在侖伐替尼的所有臨床試驗中（含甲狀腺癌、肝癌、腎癌，共799人），胃腸穿孔和瘺管形成的發生比例是2%。

如果發生了3級胃腸穿孔或胃腸瘺事件，需暫停用藥，經治療緩解至0-1級或基線時可以考慮減量並恢復侖伐替尼治療。如果發生了4級胃腸穿孔或胃腸瘺事件，則永久停葯。

QT間期延長

甲狀腺癌試驗中，9%接受侖伐替尼治療的患者報告了QT/QTc間期延長。QTcF間期延長大於500 ms的發生率為2%。

若QT間期延長大於500 ms，則應暫停侖伐替尼。當QTc間期延長緩解至≤480 ms或基線時，應以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。

低鈣血症

甲狀腺癌試驗中，9%接受侖伐替尼治療的患者報告了3-4級低鈣血症。

甲狀腺刺激激素抑製障礙/甲狀腺功能障礙

甲狀腺癌試驗中，88%接受侖伐替尼治療的患者具有小於正常基線上限（≤0.5 m U/L）的TSH水準，在57%接受侖伐替尼治療的患者中觀察到TSH水準高於基線正常上限（＞0.5 m U/L）。

傷口癒合併發症

尚未實施侖伐替尼對傷口癒合影響的正式研究，但在接受侖伐替尼治療的患者中已有傷口癒合延遲的報告。

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