日本患者隊列分析：樂伐替尼治療碘難治性甲狀腺癌

分化型甲狀腺癌（SELECT）試驗的3期研究表明，樂伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、侖伐替尼、Lenvima）顯著延長了放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RR-DTC）患者的無進展生存期（PFS）。

大多數分化型甲狀腺癌患者可以通過手術切除然後放射性碘消融成功治療。然而，大約5％的患者對放射性碘治療無反應。放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RR-DTC）患者的預後較差，10年生存率約為10％。自20世紀40年代以來，RR-DTC患者的治療選擇十分有限。新型治療策略傾向於多種參與腫瘤發展的血管生成途徑的抑製劑。當單一途徑被阻斷時，該策略可以規避其他血管生成途徑上調的補償機制。

最近，在3期臨床試驗中已證明兩種靶向多激酶抑製劑用於治療放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RR-DTC）的功效。索拉非尼獲得加拿大、歐盟、日本和美國葯監機構批準用於治療局部複發性或轉移性、進行性RR-DTC。樂伐替尼在美國和歐洲獲得批準用於治療RR-DTC，在日本獲得批準用於治療不可切除性甲狀腺癌。批準的依據為3期SELECT試驗的結果。在該試驗中，與安慰劑相比，樂伐替尼使中位無進展生存期PFS顯著延長 14.7個月（樂伐替尼，18.3個月;安慰劑，3.6個月;HR，0.21;P<0.001）並改善客觀反應率ORR（64.8％vs 1.5％）。

在其他靶向治療研究中觀察到，日本和整體研究人群之間在功效和安全性方面的差異，因此樂伐替尼的3期研究中日本患者值得關注。最新研究的目的是評估樂伐替尼在日本患者隊列中的有效性和安全性。

在SELECT試驗隨機接受治療的392名患者中，有40名可評估的日本患者（樂伐替尼，n=30;安慰劑，n=10）。所有隨機患者（2：1，樂伐替尼：安慰劑）至少接受一劑治療藥物，都包括在療效（意向治療人群）和安全性分析中。

在年齡和基線東部合作腫瘤學組表現狀態方面，日本患者與總體人群相似。然而，日本隊列中女性患者的比例較高（日本隊列，67.5％；總體，49.0％），體重中位數較小（樂伐替尼和安慰劑組分別為：日本隊列，54.3kg和54.6kg；總體，73.3kg和74.0kg），VEGF靶向藥物初治患者比例較高（樂伐替尼和安慰劑組分別為：日本隊列，90％和90％；總體，75％和79％）。

初步分析數據截止時（2013年11月15日），日本隊列中，樂伐替尼組14名患者（46.7％）和安慰劑組6名患者（60.0％）出現疾病進展。與安慰劑相比，樂伐替尼無進展生存期PFS顯著延長（HR，0.39;95％CI，0.10-1.57；P=0.067）。樂伐替尼組的中位PFS為16.5個月（95％CI，7.4-不可估計），安慰劑組為3.7個月（95％CI，1.6-9.1）。樂伐替尼和安慰劑組的6個月PFS率分別為70.0％和31.7％。這些結果與整體研究人群中觀察到的結果一致。

日本患者隊列中，與安慰劑相比，樂伐替尼在客觀反應率（ORR）、疾病控制率和臨床受益率方面顯示出統計學意義和臨床意義上的改善。樂伐替尼的ORR為63.3％（均為部分反應），而安慰劑的ORR為0％（OR，11.64;95％CI，1.68-80.82;P=0.0004）。樂伐替尼的臨床獲益率為83.3％，而安慰劑為30.0％（OR，5.68;95％CI，0.90-35.92，P=0.002）。樂伐替尼組的至客觀反應中位時間為1.9個月（95％CI，1.7-5.6），客觀反應的中位持續時間為16.6個月（95％CI，14.6-不可估計）。

在日本隊列中，觀察到的樂伐替尼安全性與整體SELECT人群相似，但高血壓、手足紅斑感覺綜合征和蛋白尿的發生率較高。日本患者需要劑量減少的比例更高（日本隊列，90％;總體，67.8％），但由於不良事件導致停葯比例較低（日本隊列，3.3％;總體，14.2％）。在對體重進行調整後，日本隊列和整體人群之間的樂伐替尼暴露沒有差異。

在患有放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的日本患者中，樂伐替尼顯示出與整體人群相似的臨床結果。僅觀察到不良事件頻率和劑量調整方面的一些差異。

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