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侖伐替尼治療肝癌的臨床數據及不良反應

2018年8月17日,美國FDA批準侖伐替尼用於不可切除肝細胞癌(HCC)患者的一線治療。

2018年9月4日,中國批準侖伐替尼上市,同樣用於不可切除肝細胞癌患者的一線治療。

商品名:Lenvima(樂衛瑪)

通用名:lenvatinib【樂(侖)伐替尼】

靶點:VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET、KIT

廠家:日本衛材(Eisai)

規格:4mg*30、10mg*20

美國獲批:2015年2月

中國獲批:2018年9月

獲批適應症:甲狀腺癌、腎癌、肝癌

肝癌推薦劑量:大於或等於60公斤的病人每日一次,每次12mg;小於60公斤的病人每日一次,每次8mg

價格:4mg*30約16800元

全球數據

臨床數據

在一項隨機、開放、多中心、國際研究REFLECT(NCT01761266)中評價了侖伐替尼治療先前未經治療的不可切除的肝癌(HCC)患者的安全性與有效性。

共有954名患者隨機分組,分別接受侖伐替尼 (基線體重≥60 kg,每次12mg;基線體重<60 kg,每次8mg,每日一次)或索拉非尼(每次400mg,每日兩次)治療,直至疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。

本次試驗主要觀察終點為總生存期(OS),次要觀察終點為根據改良的RECIST標準(mRECIST)確定的無進展生存期(PFS)和客觀反應率(ORR)。

入組患者的人群特徵為:中位年齡62歲,男性84%,69%是亞洲人,29%是白人。63%的患者 ECOG評分為0。69%的患者體重≥60公斤。590例(62%)患者至少有一處遠處轉移,52%有肺轉移,45%有淋巴結轉移,16%有骨轉移。

70%的患者存在肉眼可見的門靜脈侵犯、肝外擴張或兩者皆有。79%的患者為輕度肝功能不全(Child-Pugh A)且BCLC分期為C期,21%的患者為Child-Pugh A且BCLC分期為B期。75%的患者在基線時有肝硬化。研究者記錄的HCC發生的主要危險因素是B肝(50%)、C肝(23%)、飲酒(6%)、其他(7%)和未知(14%)。

試驗結果表明,兩組患者(侖伐替尼 VS 索拉非尼)的中位OS為13.6個月 VS 12.3個月。根據mRECIST標準確定中位PFS為7.3個月 VS 3.6個月,ORR為41% VS 12%,CR為2.1% VS 0.8%,PR為38.5% VS 11.6%。根據RECIST1.1標準確定的中位PFS為7.3個月 VS 3.6個月,ORR為19% VS 7%,CR為0.4% VS 0.2%,PR為18.4% VS 6.3%。

不良反應

侖伐替尼最常見的不良反應有:高血壓(45%)、疲勞(44%)、腹瀉(39%)、食慾下降(34%)、體重下降(31%)、關節痛/肌痛(31%)、腹痛(30%)、蹠掌紅斑感覺異常綜合征(27%)、蛋白尿(26%)、發聲困難(24%)、出血(23%)、甲狀腺功能減退(21%)、噁心(20%)……

侖伐替尼最常見的3~4級不良反應有:高血壓(24%)、體重下降(8%)、疲勞(7%)、蛋白尿(6%)、腹水(4%)、腹瀉(4%)、出血(4%)、腹痛(3%)、蹠掌紅斑感覺異常綜合征(3%)、噁心(1%)、嘔吐(1%)、便秘(1%)、外周性水腫(1%)、關節痛/肌痛(1%)、頭痛(1%)……

侖伐替尼最常見的3~4級實驗室異常數據有:GGT升高(17%)、低鈉血症(15%)、高膽紅素血症(13%)、AST升高(12%)、血小板減少(10%)、ALT升高(8%)、淋巴細胞減少(8%)、鹼性磷酸酶升高(7%)、嗜中性白細胞減少(7%)、脂肪酶升高(6%)、貧血(4%)、低鉀血症(3%)、高鉀血症(3%)、白蛋白減少(3%)、肌酸酐增加(2%)。

中國數據

臨床數據

在中國大陸 +台灣+香港(CTH)人群中,共288 名受試者被隨機分配接受侖伐替尼(144 名受試者)或索拉非尼(144 名受試者)治療。在中國大陸人群中,共213 名受試者被隨機分配接受侖伐替尼(112 名受試者)或索拉非尼(101 名受試者)治療。

試驗結果表明,CTH 人群中,兩組患者(侖伐替尼組 VS 索拉非尼組)的中位OS為15個月 VS 10.2個月;中國大陸人群中,兩組患者的中位OS為14.7個月 VS 10.5個月。

CTH 人群中,兩組患者(侖伐替尼組 VS 索拉非尼組)的中位PFS為8.4個月 VS 3.6個月;中國大陸人群中,兩組患者的中位PFS為9.2個月 VS 3.6個月。

CTH 人群中,兩組患者(侖伐替尼組 VS 索拉非尼組)的中位TTP(疾病進展時間)為9.2個月 VS 3.6個月;中國大陸人群中,兩組患者的中位TTP為9.2 VS 3.7個月。

CTH 人群中,兩組患者(侖伐替尼組 VS 索拉非尼組)的ORR為43.8% VS 13.2%;中國大陸人群中,兩組患者的中位ORR為44.6% VS 15.8%【其中7名侖伐替尼受試者(6.3%)達到CR,2名索拉非尼受試者(2.0%)達到CR】。

不良反應

侖伐替尼組最常見的不良反應包括:高血壓(44%)疲乏(35%)腹痛(32%)腹瀉(32%)體重下降(32%) 、蛋白尿 (27%) 、掌蹠紅腫綜合征(24%) 、關節痛/肌痛 (22%) 、食慾下降(22%) 、腹脹(19%)、出血事件(19%)……

侖伐替尼組最常見的3~4級不良反應包括:高血壓(23%)體重下降(6%)蛋白尿 (6%) 、腹痛(3%)、疲乏(3%)、食慾下降(3%)、 出血事件(3%)、腹瀉(2%)、腹脹(1%)、掌蹠紅腫綜合征(1%) 。

侖伐替尼組最常見的3~4級實驗室異常數據有:GGT升高(17%)、血小板減少(16%)、高膽紅素血症(12%)、AST升高(11%)、低鈉血症(11%)、中性粒細胞減少(10%)、ALT升高(9%)、鹼性磷酸酶升高(7%)、淋巴細胞減少(7%)、低鉀血症(6%)……

在CTH人群中,接受侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應(≥2%)是出血事件(5%)、膽汁淤積性黃疸(3%)和呼吸衰竭(2%)。

在CTH 人群中,46%接受侖伐替尼治療的患者出現導致劑量減少或中斷的不良反應。導致侖伐替尼劑量減少或中斷給葯的最常見不良反應(≥5%)是血小板計數降低(9%)、蛋白尿(7%)和高血壓(6%)。

在CTH 人群中,侖伐替尼治療組中13%的患者因不良反應而停止治療。導致侖伐替尼中止的最常見不良反應(≥1%)是出血事件(2%)和膽汁淤積性黃疸(1%)。

警告注意事項

高血壓

肝癌試驗中,高血壓發生比例為45%,從用藥到出現高血壓的中位時間為26天,3級高血壓發生比例為24%,4級高血壓未有報導。

蛋白尿

肝癌試驗中,蛋白尿發生比例為26%,3級蛋白尿發生比例為6%。從用藥至蛋白尿出現的中位時間為6.1周。大多數病例在暫停給葯或減量後恢復,其中需要暫停給葯的患者為6.9%,需要減量的患者為2.5%。0.6%的患者由於蛋白尿永久性停葯。

腹瀉

在甲狀腺癌和肝癌試驗中,共計737人,發生腹瀉的比例為49%,其中3級腹瀉佔比6%。

肝臟毒性

在肝細胞癌III期臨床試驗中, 最常報告的肝臟毒性不良反應為血膽紅素升高(14.9%)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(13.7%)、丙氨酸氨基轉移酶升高(11.1%)、低白蛋白血症(9.2%)、肝性腦病(8.0%)、γ-谷氨醯轉移酶升高(7.8%)和血鹼性磷酸酶升高(6.7%)。

從用藥至出現肝臟毒性不良反應的中位時間為6.4周。26.1%接受侖伐替尼治療的患者發生了≥3級的肝臟毒性反應。3.6%的患者發生肝衰竭(包括12例患者的致命性事件)(所有均≥3級)。8.4%的患者發生肝性腦病(包括4例患者中的致命性事件)(5.5%的患者≥3級)。侖伐替尼組因肝臟毒性事件導致17例患者死亡(3.6%),索拉非尼組中有4例患者死亡(0.8%)。分別在12.2%和7.4%接受侖伐替尼治療的患者中,發生導致暫停給葯和減量的肝臟毒性不良反應。在5.5%的患者中,發生導致永久停葯的肝臟毒性不良反應。

腎功能不全或腎衰竭

肝癌試驗中,腎功能損害發生比例為7%,≥3級腎功能損害(腎衰竭)發生比例為2%(含1例致死事件)。

心功能不全

在肝細胞癌III期臨床試驗中,0.6%接受侖伐替尼治療的患者發生了心臟功能障礙(包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭)(0.4%為≥3級)。

可逆性後部腦病綜合征(PRES )

在肝細胞癌III期臨床試驗中,侖伐替尼治療組發生了1例PRES事件(2級)。

動脈血栓栓塞

在肝細胞癌III期臨床試驗中,2.3%接受侖伐替尼治療的患者出現了動脈血栓栓塞事件。有10例(0.45%)動脈血栓栓塞患者(5例心肌梗死,5例腦血管事件)產生致命性結局。

出血

在肝細胞癌III期臨床試驗中,24.6%的患者報告了出血,其中5.0%≥3級。3級反應的發生率為3.4%,4級反應的發生率為0.2%,7例患者(1.5%)發生5級反應,包括腦出血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從用藥至出血首次發生的中位時間為11.9周。由於出血事件,3.2%的患者發生給葯暫停,0.8%的患者發生減量,1.7%的患者發生停葯。

胃腸穿孔和瘺管形成

在肝細胞癌III期臨床試驗中,1.9%接受侖伐替尼治療的患者報告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。

QT間期延長

肝癌試驗中,8%接受侖伐替尼治療的患者報告了QT/QTc間期延長。QTcF間期延長大於500 ms的發生率為2%。

低鈣血症

肝癌試驗中,0.8%接受侖伐替尼治療的患者報告了3級低鈣血症。

甲狀腺刺激激素抑製障礙/甲狀腺功能障礙

肝癌試驗中,21%接受侖伐替尼治療的患者報告了1-2級甲狀腺功能減退。

傷口癒合併發症

尚未實施侖伐替尼對傷口癒合影響的正式研究,但在接受侖伐替尼治療的患者中已有傷口癒合延遲的報告。

相關免費臨床招募

研究藥物:AK105(ⅠB/Ⅱ期)

試驗類型:對照試驗(AK105+安羅替尼 VS AK105+貝伐珠單抗)

試驗題目:AK105聯合安羅替尼或貝伐珠單抗治療不可切除肝細胞癌

適應症:不可切除肝細胞癌

補貼:交通補助每次100,采血點補助每次200,活檢補助每次300

申辦方:康方天成

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