中藥注射劑陷危機：審批持續收緊 副作用頻發引質疑

今年以來，國家葯監局已經多次針對兒童禁用的中藥注射劑修訂說明書，提升門檻。受到可能存在政策風險的影響，不僅波及到涉及中藥注射劑企業的公司業績，行業未來發展也已成謎。

副作用頻發引多重質疑 中藥注射劑陷危機

根據9月18日南京醫科大學第二附屬醫院的通告，輔助性、營養性等高價藥品、中藥注射劑等列入南京市醫療機構重點監管清單品種以及臨床不合理用藥較為嚴重的藥品，均不予新葯登記。意味著，部分未得標的輔助性、營養性等高價藥品、中藥注射劑，將再也無法通過新葯登記、醫院備案等方式進入醫院。

由於中藥注射劑的原料是草藥，來源複雜，容易產生熱原，進而引發「發熱、寒戰、畏寒」等熱原反應，甚至過敏性休克。現代製藥工藝尚未攻克中藥注射劑「熱原」難題，因而在未來上市後再評價中，或成為相關產品的「死穴」。

神威葯業研發副總裁陳鍾曾對21世紀經濟報導記者指出，現階段針對中藥注射劑，確實存在成分了解不充分的問題。但也不能否認在一些特殊的臨床領域，例如重大疫情的防治等，仍有不可替代性的作用。

臨床倒逼下危機顯現

本月初，國家葯監局發布通知，要求相關企業修訂刺五加註射液說明書，增加「孕婦、兒童禁用」等禁忌。相關補充申請，須於2018年10月31日前報省級藥品監管部門備案。

目前仍保有刺五加註射液批號的企業涉及黑龍江烏蘇裡江製藥、黑龍江珍寶製藥、多多葯業、黑龍江金九葯業、黑龍江格潤葯業、黑龍江寶慶隆葯業6家企業，共8個批號。

早在2008年刺五加註射液就已經在雲南省引起6名患者不良反應，並且造成了三例死亡。根據此前報導顯示，庫存注射液曾遭雨水浸泡汙染，仍被銷往醫院等環節上的問題對副作用產生也有一定影響。

近期修訂說明書則意味著藥品管理更加規範，隨著上市後再評價工作的深入開展，藥品的不良反應、禁忌、適應症都將日漸清晰。對具體中藥注射劑產品而言，療效和安全性將最終決定其「生死存亡」。

廣東省第二中醫院腫瘤科主任陳高峰對21世紀經濟報導記者說：「中藥注射劑現今存在很多問題，事故多發，不良反應頻發，加工技術的落後成為一個重要的原因。對中藥注射劑行業發展來說，早期的和後期的要求不一樣。早期是混溫飽，將賺錢放在了首位；而以後企業必須慢慢學會精細化經營，否則必然無法生存。而對於中藥來說，仍有自己發展的太空，以紫杉醇為例，它也是中藥，但依託加工工藝的提升，已經成為化療葯。其實現在還有很多類似的中醫藥物值得開發。」

無獨有偶，濟雪廬中醫館聯合創始人吳章通也對記者表示：「中藥注射劑的第一是藥材問題，很多中藥材實際是化肥種植；第二工藝提純、萃取等環節的問題都導致中藥注射劑問題頻發。惡性競爭的現象導致了虛假產品的產生也必然加重質疑。」

另據統計，僅今年23個禁用於兒童的藥品，其中7個為中藥注射劑。來自國家藥品不良反應監測中心的最新數據顯示，2017年中藥不良反應中，靜脈注射給葯超過五成，而嚴重案例中，靜脈注射給葯高達八成。這組數據與2016年幾乎一致。

而2006年成為中藥注射劑遭遇滑鐵盧的一年。在此之前，中藥注射劑一度被視作「中藥現代化突破口」。而2006年時轟動一時的「魚腥草注射液事件」引發震動效應。由於魚腥草注射液導致的嚴重不良反應甚至死亡事件，中藥注射液的致命風險逐漸走向公眾視野。國家葯監局隨後發布暫停使用魚腥草等7個注射劑的通告。也正是從此開始，公眾及醫療人士對中藥注射劑的安全性等方面提出了質疑。蘇中藥業集團的生脈注射液，也曾在2011年被發現廣東的多起不良反應，後被召回三萬餘支注射液。

除了接連不斷的不良反應，在臨床上存在超劑量使用、混合用藥、過敏體質用藥等不合理使用的現象也製約著中藥注射劑的發展。

此類背景之下，直接傳導到相關企業，不得不謀求轉型之路。以擁有18年歷史之久的參芪扶正注射液為例，根據其麗珠集團2018年半年報顯示，其營收達5.46億元，但同比下滑34.66%；毛利率達79.72%，同比下滑2.47%。同時，公司整體中藥製劑實現營收8.62億元，也同比下滑20.52%；毛利率達77%，同比下滑2.25%。

評價體系之變

事實上作為我國特有的藥品，中藥注射劑目前在臨床上的使用頗為廣泛。據前瞻產業研究院2015年數據顯示，儘管持續受到嚴監管和評價體系趨嚴的探索，中藥注射劑近5年複合增長率仍約為22%，雖已有所下降，但仍高於中成藥15.78%和整個藥品市場18.23%的收入增長速度。

雖然仍具有市場規模，但風向已變。

根據輔助用藥重點監控目錄顯示，近年來受限的輔助用藥實際上以中藥注射劑為主。最常見的如參附註射液、參麥注射液、紅花注射液、大株紅景天注射液等等，都已經是多個地區的重點監控目錄中的常客。

值得一提的是，一方面，國內中藥注射劑生產企業普遍缺乏對臨床研究和臨床數據的積累，因此很難證明其安全性和有效性。另一方面，由於早期歷史原因，我國此前對於中藥注射劑的上市審批並不嚴格，這也導致了中藥注射劑的不良反應較高。

實際上早在2009年，當時監管部門就發布了《關於開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，但多年以來收效甚微。不可否認，這與中藥注射劑仍屬於中藥體系之中與化學藥品相比成分更複雜、再評價工作難度更大有關。另一方面企業端轉型的力度也成為進展並不迅速的原因。

在這個過程中，2017年10月份中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合印發的《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》起到了關鍵性的指導作用。

該意見第十一條明確規定，要嚴格藥品注射劑審評審批。「嚴格控制口服製劑改注射製劑，口服製劑能夠滿足臨床需求的，不批準注射製劑上市。嚴格控制肌肉注射製劑改靜脈注射製劑，肌肉注射製劑能夠滿足臨床需求的，不批準靜脈注射製劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的申請，無明顯臨床優勢的不予批準。」

在新注射劑的審批方面持續收緊，已上市的產品，其安全性、有效性的再評價提上議程。吉林省食品藥品認證中心日前就發布了《中藥注射劑安全性再評價品質控制要點（徵求意見稿）》。

釋放政策信號之下各類企業也加速洗牌，在化葯、生物葯領域，除了仿製葯品質與療效一致性評價，臨床試驗數據自查核查，中藥注射劑也成為「泥沼」中掙扎的一員。