從實驗室到臨床：一個「明星藥物」的誕生故事

說起藥物研發，大家都知道是個費時費力，歷經波折，大浪淘沙的過程。今天和大家分享的是一個從家族遺傳學疾病作為起點最終成功研發出臨床應用藥物的有趣故事。

近年，隨著 PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素 Kexin9）抑製劑類藥物的兩項大規模心血管預後研究結果的公布，這類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者心血管事件再發風險的顯著療效，獲得了廣大臨床醫生的認可。

首個在中國獲批的 PCSK9 抑製劑——依洛尤單抗，也為合適的純合子型家族性高膽固醇血症 (HoFH)患者以及 ASCVD 患者提供了更先進的治療手段。

說到依洛尤單抗的研發，要從 2003 年 Seidah 等人發現了前蛋白轉化酶家族的第九個成員，也就是 PCSK9 談起。

同年，Abifadel 等人首次報導在兩個法國家庭中的 PCSK9 功能獲得型突變，從而發現了 PCSK9 在調控膽固醇代謝方面的作用。

在此之後，又有多個研究發現，PCSK9 功能獲得型基因突變與高膽固醇血症、冠心病、早發心肌梗死和卒中具有相關性。而 PCSK9 功能缺失型基因突變與較低的 LDL-C 水準和冠心病風險相關，同時，在觀察那些 PCSK9 基因突變導致極低 LDL-C 水準的個體後發現，雖然這些個體的 LDL-C 水準長期處於極低狀態，但卻未影響其健康狀況或智力發育，從而給到研究人員提示，將 PCSK9 作為靶點進而乾預 LDL-C 的可能性。

綜合之前 PCSK9 在調控膽固醇水準方面的發現，科學家們了解到 PCSK9 可以在細胞內經過自我處理，分泌到血漿中。PCSK9 與肝細胞表面的 LDL 受體（LDLR）結合，後者又與循環中的 LDL 結合，經過內吞作用，從肝細胞表面轉到肝細胞內部。在肝細胞內部，LDL 顆粒與結合了 PCSK9 的 LDLR 都會被溶酶體降解，這就直接使得 LDLR 不能夠返回到肝細胞表面繼續清除血漿中 LDL 顆粒，從而造成了血漿中 LDL-C 的水準升高。

由於發現了 PCSK9 調控 LDL-C 水準的機制，使得將其作為一個治療靶點，生產出抗體類藥物對其進行抑製成為可能。科學家們基於生物學方面的理解將阻斷 PCSK9 與 LDLR 的結合作為抗體藥物篩選和分析的方向。當然，進行抗體藥物的研發，是一項極大的挑戰，不僅要找到最佳的抗原表位，使抗體對於抗原有更強的親和性，同時也需要篩選出對於靶點高特異性的抗體，也就是抗體藥物需要同時具備高親和力和高特異性。另外，通過完善抗體藥物的理化性質，儘可能減少抗體藥物的免疫原性，使其不產生中和抗體，也都是生物技術上的難關。

最終通過大量臨床前和臨床研究，安進科學家和臨床醫生的共同合作，通過 XenoMouse?平台發現和生產的全人源單抗——依洛尤單抗，展現了可靠的療效和安全性，並於 2015 年 7 月作為 PCSK9 抑製劑這類藥物，在全球範圍內第一個獲得監管機構（歐洲藥品質量管理局）的批準。

作為單抗類藥物，依洛尤單抗具有高度的特異性。同時，依洛尤單抗體內消除並不通過肝臟或腎臟的代謝途徑進行，這也使其對於患者的基礎肝腎功能依賴性較小。

前期研究後發現 PCSK9 雖然從蛋白序列上看，是一個地地道道的蛋白酶，但是它卻沒有蛋白酶活性，這就讓聰明的科學家們意識到，PCSK9 的作用似乎不是通過蛋白酶活性發生的。在 2007 年，安進公司（Amgen）的科學家們在全世界範圍內，第一次解析並且報導了 PCSK9 的晶體結構包括前功能區，催化區和腱蛋白區。PCSK9 通過其催化區部分與 LDL 受體以分子伴侶相互結合（而非酶的活性）的形式發揮其後續對 LDL 代謝的影響。

今天通過介紹依洛尤單抗的研發故事，希望能讓大家了解新葯研發的偶然性和必然性，以及在研發過程中大量科研人員和臨床醫生不懈的努力和嚴謹的科學實踐。

參考文獻

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