肺部腫瘤樣本中長出了微型胃和十二指腸

研究人員在肺腫瘤細胞樣本中找到了一個微型胃，以及十二指腸和小腸。

眾所周知，腫瘤細胞中的各種基因胡亂表達；來自同一個部分的細胞通常表達不同的基因並且呈現出千奇百怪的大小和形狀。然而，2018年的發現仍然令人嘖嘖稱奇。

研究團隊發現，這些細胞失去了一種叫做NKX2-1的基因，它可以充當一個主開關，切換為肺細胞設定發育路徑的基因網路，。

沒有它，肺部細胞就會追隨發育路徑上最近的一支——腸道——像鐵路故障導致的火車出軌。

發表於Developmental Cell上的論文強調了癌細胞那驚人的恢復性和可塑性。

這種可塑性可能會使腫瘤產生耐藥性，它可以說是癌症治療中的最大難關。

「癌症細胞不計代價地想要活下去，」杜克大學醫學院首席研究作者和細胞生物學助理教授、杜克癌症研究所成員Purushothama Rao Tata說，「化學治療後，肺細胞關閉了一些關鍵的細胞調節因子，並獲得了其他細胞的特徵，以獲得抗藥性。」

Tata在其職業生涯的大部分時間裡都在研究構成正常肺組織的細胞類型，以及這些細胞在受傷後的再生過程中表現出怎樣的靈活性。他開始懷疑他所發現的與組織正常發育和再生有關的相同規則，是否也是造成腫瘤細胞混雜性質的原因。因此他決定專註於非小細胞肺癌，它佔所有肺癌病例的80％至85％。

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，並且是所有癌症中存活率最低的之一。

Tata分析了來自癌症基因組圖譜研究網路的數據，該網路是大型協作組織，對來自33種不同類型癌症的數千個樣本的基因組進行了分析。

他發現很大比例的非小細胞肺癌腫瘤缺乏NKX2-1，它是已知的指定肺譜系的基因。

相反，許多樣本表達了與食道和胃腸器官相關的基因。

在沒有NKX2-1時，Tata假設，肺腫瘤細胞將喪失其肺部特性並具有其他細胞的特徵。

因為在發育期間肺細胞和腸細胞來自相同的親代或祖細胞，所以有意義的是，一旦肺細胞迷失方向，它們就會沿著它們近親的路徑發育。

為了驗證該理論，Tata和他的同事們為白鼠設計了多種基因缺陷。首先，他們敲除了小鼠肺組織中的NKX2-1基因。

在顯微鏡下，他們發現了通常隻出現在腸道中的性狀，例如隱窩狀結構和胃組織。令人驚訝的是，這些結構還產生了消化酶，好像它們真的存在於胃而不是肺部。

已經證明，簡單的基因調整可以促使肺細胞切換髮育軌跡，TaTa想知道是否有另外的調節因子促使他們變成腫瘤。這次，除了敲除NKX2-1外，它們還激活了致癌基因SOX2或KRAS。

研究小組發現，具有疊加SOX2突變的小鼠生出的腫瘤看起來好像屬於前腸；那些誘導KRAS突變的小鼠會長出類似於中腸和後腸部分的腫瘤。

TaTa及其同事隨後想知道這些基因是否足以改變肺細胞的命運，或者是否需要來自其原生微環境的額外信號。

為了解答這個疑問，他們開發了一種新型的「微型肺腫瘤」系統——肺腫瘤組織的微型化版本——並發現操縱遺傳學足以使肺細胞顯示出這種可塑性。

「癌症生物學家長期以來一直懷疑癌細胞可能切換髮育軌道，以逃避化療並獲得抵抗力，但他們並不知道這種可塑性背後的機制，」TaTa說，「現在我們知道在這些腫瘤中正在發生什麼——我們可以提前預知癌症細胞可能採取的策略並設計出治療手段。」

在未來，TaTa計劃利用他的小型肺腫瘤系統進一步探索肺癌細胞的耐葯機制。

本文譯自 sciencealert，由譯者 majer 基於創作共用協議(BY-NC)發布。