肺癌被稱為「癌中之王」，其發病率和致死率在所有癌症中均居首位，其中 85% 的肺癌屬於非小細胞肺癌。考慮到腫瘤微環境的複雜性，近年來單細胞轉錄組測序技術逐漸被廣泛應用於腫瘤浸潤免疫細胞的研究當中。T 淋巴細胞是參與殺傷腫瘤細胞的關鍵群體，深入理解腫瘤浸潤 T 細胞的組成、譜系及狀態對腫瘤免疫治療的發展及有效靶點和標誌物的開發具有重要意義。
2018 年 6 月 25 日，北京大學生命科學學院 BIOPIC 中心、北京未來基因診斷高精尖創新中心、北大 - 清華生命科學聯合中心張澤民研究組攜手北京大學第三醫院胸外科閆天生研究組，在 Nature Medicine 雜誌 發表 了題為「Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing」的研究論文，該項研究完成了來自 14 例非小細胞癌初治患者外周血、癌組織及癌旁組織的 12,346 個 T 細胞的單細胞測序工作。刻畫了非小細胞肺癌的 16 個 T 細胞功能亞群、各亞群的組織分布特徵及亞群間的狀態轉換關係等免疫特徵。同時，基於 T 細胞的轉錄組數據及 T 細胞受體（TCR）序列，該研究鑒定出兩群跨組織分布的效應 T 細胞，且這兩群細胞具有潛在的遷移屬性，這一發現為新免疫療法的開發提供了思路。
腫瘤微環境中的 CD8+ T 細胞由於長期接受抗原刺激，會出現被稱為「耗竭」（exhaustion）的失能狀態。本研究發現肺癌浸潤 T 細胞主要包括三個亞群，其中兩個亞群具有組織駐留記憶特徵，而這兩群細胞中的一群表達較高水準的 T 細胞耗竭相關基因。與此同時，另兩群細胞展現出較低的耗竭狀態，且與耗竭細胞可能存在狀態轉換，因此將其定義為「耗竭前」細胞。在肺腺癌病人中，「耗竭前」細胞相對於耗竭細胞的比例與患者預後顯著相關，可作為新的肺腺癌臨床標誌物。
靶向抑製殺傷性免疫細胞的調節性 T 細胞（Treg）也是免疫治療的一條重要思路。過去的研究通常將腫瘤內部的 Treg 作為一個整體與癌旁及外周血中 Treg 進行比較。而本研究發現，根據 TNFRSF9（又稱 4 -1BB）的表達可以從肺癌浸潤 Treg 中區分出一群處於激活狀態的 Treg，該群 Treg 中抑製功能相關基因的表達水準更高，暗示其為腫瘤中真正發揮抑製功能的 Treg 細胞。同時，激活態 Treg 的比例與肺腺癌病人的預後相關，可作為另一可靠的臨床標誌物。
本論文第一作者北京大學生命科學學院 BIOPIC 中心博士研究生郭心怡表示，該項工作是國際上迄今為止針對腫瘤相關 T 細胞的規模最大的單細胞組學研究，為後續的相關研究工作提供了極有價值的數據資源，也為更深入理解肺癌相關 T 細胞的免疫特質提供了可靠的基礎。該項工作的科學發現可以指導肺癌病人的臨床分型，也為病人的精準治療提供了新的思路。
除郭心怡外，北京大學生命科學學院 BIOPIC 中心博士研究生張園園，博士後鄭春紅，前沿交叉研究院博士生鄭良濤，北醫三院胸外科主治醫師宋金濤為該論文並列第一作者。北京大學生命科學學院 BIOPIC 中心、北京未來基因診斷高精尖創新中心、北大 - 清華生命科學聯合中心張澤民，及北醫三院胸外科主任閆天生為該論文的共同通訊作者。該研究得到了北京未來基因診斷高精尖創新中心、國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及北大 - 清華生命科學聯合中心的資助。
非小細胞肺癌 T 淋巴細胞圖譜：單細胞數據獲取流程、T 細胞亞群分類、亞群間的狀態轉換關係及調節性 T 細胞的異質性等免疫特徵
原文檢索：
Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing
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