Nature長文 | 利用慢性淋巴細胞白血病揭示體內腫瘤細胞生長過程

公開日: 2019-06-17

撰文 | 胡小話

責編 | 兮

腫瘤細胞的基因組特性與其表型之間的關係是什麼？很多研究腫瘤生物學的學者可能都會存在這樣一個疑問。然而，由於不同的癌症病人其腫瘤的生長速度與模式存在著很強的異質性，因此多種腫瘤細胞的生長模型被提出用於描述腫瘤的擴張過程，目前最為廣泛接受的兩個模型分別是指數增長模型(exponential unbounded growth)和S型增長模型(sigmoidal growth)【1】。值得注意的是，當前關於腫瘤生長模型的研究幾乎沒有以特定癌症患者體內的腫瘤細胞作為研究對象，更多的是以體外培養的腫瘤細胞或者小鼠模型作為替代，因此其結果不能夠真實反映腫瘤在人體內的生長情況。

2019年5月30日，來自美國Dana-Farber癌症研究所的Catherine J. Wu教授以及Broad研究所的Gad Getz教授聯合在Nature以長文形式發表題為Growth dynamics in naturally progressing chroniclymphocytic leukaemia的研究，藉助慢性淋巴細胞白血病這一疾病模型，他們首次直接以腫瘤病人為觀測對象，建立了表徵腫瘤生長的方法學和新的定量分析框架。

作者一共招募21名CLL患者並收集了這些患者從診斷出CLL到接受治療期間（時間跨度從2.1-15.6年不等，中位數是5.7年）的一系列病理樣本,然後對這些樣本進行系統分析，其中包括全基因組數據、臨床信息以及生長動力學。然後，作者根據患者體內的白細胞的生長動力學分將腫瘤生長模式分為三類： 邏輯斯蒂增長( LOG, logistic growth), 指數型增長( EXP, exponential-like growth)以及介於這兩種之間的 不確定增長模式( IND, indeterminate growth)，見（下圖）。

接下來，為了驗證是否由於基因組差異導致生長模式的不同，作者對三種生長模式的患者樣本進行 全基因組測序( WES, whole-exome sequencing)。通過與之前已經鑒定到的可能的CLL驅動子進行比較，作者發現，這21位病人至少含有 1個驅動子，並且在所有的CLL類型中， LOG生長模式的CLL攜帶的驅動子突變是最少的。此外，作者在另外85名CLL患者中驗證了這一結論。由於CLL患者體內的腫瘤克隆轉變(clonalshifts)非常普遍，並且惡化成更具侵襲性的生長模型，那麼腫瘤生長模式的不同是否也會影響其治療後的克隆演變過程？在這21例病人當中，有12例在接受治療之後出現了複發，其中10例具有可靠的治療後的病理樣本，因此作者同樣對這些樣本進行了全基因組測序。結果表明，腫瘤治療前的生長模式與其化療之後克隆的演變過程存在很強的相關性，總的來說，EXP生長模式的CLL患者在化療之後更容易複發。此外，作者還發現，即使在同一個患者體內，不同的亞克隆(subclones)也會呈現不同的生長模式。為了量化不同亞克隆之間生長優勢，作者對親代的克隆和子代的克隆進行比較分析。結果表明，攜帶特定CLL驅動子(例如抑癌基因TP53,ATM的突變)的子代亞克隆相對於其親本表現出加速生長的表現。綜上，該研究團隊開創性的借用慢性淋巴細胞白血病這一疾病模型，揭示了腫瘤細胞在體內真實的生長過程，並且為基因組中攜帶特定驅動子可以促進腫瘤的演變及發展提供了強有力的證據支撐。更為重要的是，這些基礎的研究發現可以幫助我們對腫瘤的進程進行預測並且引導我們給出相適應的治療方案。

製版人：小嫻子

參考文獻

1. Wodarz,D.& Komarova,N.L.Dynamics of Cancer: Mathematical Foundations Of Oncology (World Scientific,2014).

2. Hallek,M.et al. iwCLLguidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, andsupportive management of CLL. Blood. 131,2745–2760 (2018).

BioArt，一心關注生命科學，只為分享更多有種、有趣、有料的信息。關注投稿、合作、轉載授權事宜請聯繫微信ID：bioartbusiness 或郵箱：[email protected]。原創內容，未經授權，禁止轉載到其它平台。