於樂成
主任醫師，教授，醫學博士、博士後
中國人民解放軍全軍肝病中心副主任，解放軍第八一醫院、南京中醫藥大學附屬八一醫院肝病治療中心主任。中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組副組長，全軍傳染病專業委員會首屆青委會副主任委員、重症肝病學組委員，江蘇省感染病學分會委員。《中華肝臟病雜誌》通信編委，《肝臟》雜誌編委，《肝博士》編委，《臨床肝膽病雜誌》等期刊特約審稿專家。中國援助尚比亞第15批軍醫組組長兼內科專家，中國援助坦尚尼亞第9批軍醫組組長兼內科專家。長期從事肝病和感染病的臨床診治研究。先後承擔或參與國家及軍隊十餘項課題的研究。以主譯、副主編、編委及學術秘書等身份參與編寫專著和教材22部，發表專業論文130餘篇。
今天肝博士為大家帶來對於樂成教授關於肝病治療方面的採訪：
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記者：於教授，您好！隨著醫療水準的進步和互聯網的發展，現在很多肝病臨床醫生和患者都已經能夠更深刻地理解慢性乙型肝炎（簡稱慢B肝或CHB）抗病毒治療的共識。但是，由於B肝病毒（HBV）並不像C肝病毒（HCV）那樣可以徹底清除，很多CHB患者還不太明白CHB治療可以達到什麼樣的目標，而自身的病情通過治療又能達到何種程度的目標。請您談談CHB患者應當如何正確認識抗病毒治療的目標,以及影響達標治療的相關問題？
於樂成教授：的確，隨著臨床資料的不斷積累、研究的不斷深入、治療藥物可及性的不斷改善，無論是醫生還是患者都對慢B肝（CHB）的抗病毒治療更加重視，接受抗病毒治療的患者也越來越多，達到抗病毒治療的目標、從中受益的患者也越老越多。但在臨床工作中，肝病醫生經常需要解答患者的各種疑問。
我們發現，對於普通的CHB患者，有兩大方面的問題最為關注。第一，通過抗病毒治療能否達到從體內徹底清除B肝病毒（HBV）、從而完全治癒B肝的目標？根據自身條件能達到什麼樣的治療目標，又有哪些因素會影響治療達標？第二，療程需要多久，能否在適當的時候安全停葯，停葯後會不會複發？這兩個問題其實是密切相關的，這裡我們先談談第一個問題。
綜合國內外乙型肝炎相關防治指南或共識，普通CHB人群的治療目標可分為：
（1）短期目標是最大限度抑製HBV複製，減輕肝臟炎症和纖維化；
（2）長期目標是延緩或減少失代償期肝病的發生，延緩或減少相關併發症的發生，延緩或降低肝細胞癌的發生風險，延長生存時間和改善生活品質。
雖然當前的抗病毒治療方案還很難徹底清除體內的HBV，達不到基於「病毒完全清除」的治癒目標，但大量研究顯示，當前的抗病毒治療，尤其是核苷（酸）類似物（NA）治療，可以達到最大限度抑製HBV複製這一目標，繼而可以獲得良好的治療效果。殘餘少量病毒或處於靜默狀態的病毒並不對肝臟構成明顯損害。所以，CHB患者不必因為難以徹底清除體內的HBV而耿耿於懷、猶豫不決。
影響抗病毒達標治療的因素有多個方面。除了與HBV的感染時機（母嬰傳播、青少年時期感染抑或成年後感染）、HBV的複製狀態（HBV DNA、HBsAg和HBeAg的水準）以及機體的免疫功能狀態（通常參考血清丙氨酸氨基轉移酶ALT水準或肝活檢顯示的肝組織炎症程度及纖維化程度進行判斷）等因素有關外，也與所選的抗病毒治療方案有關。相信大家已經從不同的管道對這些因素有了深入了解。還有一個需要特彆強調的影響因素是患者的治療依從性，亦即患者能否堅持規範的治療和隨訪。
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記者：在CHB的臨床治療過程中，究竟能否停葯？如何才能保證安全停葯？
於樂成教授：CHB治療是否能夠、以及何時能夠安全停葯，這是患者朋友們非常關心的問題。患者是否能夠停葯、何時停葯，與所採用的治療方案和患者對治療的應答狀況密切相關。
目前CHB的抗病毒治療方案主要分為兩大類：
（1）長效干擾素（聚乙二醇化干擾素，PegIFNα）治療；
（2）NA治療。
此外，也有少數患者採用兩類藥物的聯合或序貫治療。PegIFNα療程一般為1～1.5年，不論治療效果如何，達到1～1.5年後都可以考慮直接停葯，但停葯後應注意監測肝功能、病毒定量等指標。部分患者應用PegIFNα治療滿1～1.5年時，雖然未能實現HBsAg等指標的轉陰，但若HBsAg、HBeAg、HBV DNA等指標呈進行性下降趨勢，則可適當延長療程，直至取得最理想的療效後再停葯，即HBsAg轉陰，最好還有B肝表面抗體（抗-HBs）的出現。NA抗病毒治療方案在臨床實踐中的應用遠遠多於PegIFNα；根據筆者經驗，兩類藥物的應用人數之比約為30:1至50:1。因此NA的療程和停葯問題是臨床上最為關注的重要問題。
要了解CHB患者能否停用NA，何時能夠停用NA，首先應當了解NA抗病毒治療有哪些相關的終點指標。目前考察不伴肝硬化的普通CHB人群抗病毒治療的終點指標包括：
（1）主要的終點指標，即HBV DNA的長期抑製；
（2）有價值但並不十分可靠的終點指標，即HBeAg陽性患者出現HBeAg清除，伴或不伴抗-HBe血清學轉換；
（3）附加的終點指標，即血清ALT恢復正常。
（4）理想的終點指標，即HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清學轉換，有少數患者能夠達到此項指標。
滿足了上述第1項稱為「基本的終點」，滿足了第1～3項稱為「滿意的終點」，滿足了全部4項稱為「理想的終點」。首次達到「基本的終點」和「滿意的終點」指標並不表示可以立即停用NA，而是僅提示具備了停葯相關的基本條件，此後應至少經過適當時間的鞏固治療才「可考慮停葯」；而「可以考慮停葯」也並不代表「必須停葯」和「安全停葯」，所以在停葯後應定期複查，以便及時警惕病情複發。另一方面，滿足了全部4項的「理想的終點」被認為是「臨床治癒（有時也稱為功能性治癒）」狀態，這是目前國際國內公認的可以安全停葯的標準。然而，在現實生活中，畢竟只有少數患者能夠達到「臨床治癒」或「功能性治癒」的標準而可以停葯。對於大多數不能達到HBsAg轉陰和抗-HBs轉陽的患者而言，能否安全停葯呢？何時可以停葯呢？這就要根據具體情況而定了。
對於HBeAg陽性CHB患者，在歐洲和美國，由於多為兒童或成年期感染，且基因型以A型居多，因此建議在達到「滿意的終點」後，至少鞏固治療12個月後可考慮停葯。而在我國多為母嬰垂直傳播，基因型C和B佔絕對優勢，免疫耐受期比較長，免疫激活往往不夠充分，因此建議NA治療達到「滿意的終點」後，鞏固治療至少3年仍保持不變者，方可考慮停葯；同時強調繼續延長療程可進一步減少複發風險，這說明對許多這類患者而言，鞏固治療3年後停葯並非絕對安全，貿然停葯仍有複發的風險。
對於HBeAg陰性CHB患者，歐洲建議NA治療使得HBV DNA檢測不出達到≥3年，可考慮停葯。而我國研究認為這類患者過早停用NA後複發率高，應當治療至HBV DNA持續檢測不出且，間隔6個月複查至少3次證實HBsAg消失，方可考慮停葯。對於CHB肝硬化患者，只要檢測到HBV DNA，國內外均建議原則上應長期（常為終生）應用NA治療；其中，對於HBeAg陽性肝硬化患者，即使發生了HBeAg轉陰、抗HBe轉陽，也應繼續治療，除非有特別可靠的停葯指征，比如HBV DNA和HBsAg均持續轉陰。
那麼，對我國CHB患者而言，NA治療達到「滿意的終點」和推薦的鞏固治療時間，但未達到「理想的終點」或「臨床治癒」的標準，能否實現安全停葯呢？臨床上我們經常碰到一些患者由於各種原因而選擇停葯，其結局可以分為以下三類：
（1）有的患者停葯後，病情仍能長期保持穩定，雖然沒有達到「臨床治癒」標準，但確實安全停葯了。
（2）有的患者在停葯數月後尚能保持病情穩定，但此後病毒又開始複製，肝炎再次發作。
（3）還有的患者在停葯後迅速複發，例如湘雅二院陳軍教授曾經收治一位HBeAg陽性（俗稱大三陽）的患者，經NA治療後，HBeAg轉陰且抗-HBe轉陽（俗稱小三陽），HBV DNA持續轉陰，並已鞏固治療3年，但是患者在停用NA約2周即發生了肝衰竭。
可見，不同的患者在停葯後的結局相差很大。那麼，有無一些客觀的指標幫助臨床判斷哪些患者可以相對安全地停葯、哪些患者應當繼續堅持治療呢？新近魯鳳民等通過檢測血清HBV前基因組RNA（HBV pgRNA）顯示，在NA停葯時血清HBV pgRNA陰性的患者，停葯24周後複發的比例遠遠低於停葯時血清pgRNA陽性的患者。可見，血清HBV pgRNA有助於判斷患者是否能夠安全地停葯。這種經NA治療後血清HBV DNA和HBV pgRNA均能保持檢測不出、但HBsAg仍陽性的狀態，因被認為接近「臨床治癒」或「功能性治癒」的狀態而被稱為「準臨床治癒」或「準功能治癒」。我們期待HBV pgRNA商業檢測試劑盒能夠及早推向市場，以幫助指導安全地停用NA。
但另一方面也應注意，畢竟一小部分血清HBV pgRNA陰性的患者最終也出現了病情複發，因此還需繼續探討諸如HBV共價閉合環裝DNA（cccDNA）和HBV核心相關抗原（HBcrAg）等其他指標在幫助判斷NA停葯時機方面的價值。
3
記者：為了確保療效和治療安全，最大限度達到基於自身病情的最好療效，您對患者朋友們有其他什麼建議嗎？
於樂成教授：結合我個人診治大量乙型肝炎、肝硬化及相關疾病患者的臨床經驗和體會，我對CHB患者朋友們有幾點非常重要的提醒或建議：
1應正確認識NA「長治久安」的問題。很多患者朋友覺得服用NA的療程過長，對「長期治療」的提法疑慮重重，覺得停葯時機遙遙無期，因此心理上不易接受。其實，患者應考慮到如果服用NA治療CHB,一般每日只需服用1粒，少部分患者最多也就每日服用2粒，不良反應很少見，每日治療費用也不高，這遠比許多其他慢性病的治療以及畢生每日三餐簡單易行。況且，確有少部分患者可以在適當的時機達到安全停葯標準。
2應摒棄「治與不治一個樣」的錯誤認識。不少患者認為，即使經過NA長期治療，也不能達到根除HBV的目標，治與不治，或是否按時服藥，並無多大區別。這種認識是非常不可取的。應當了解，儘管HBV難以從體內徹底清除，但只要HBV複製得到有效控制，病情就會獲得有效緩解甚至基本康復，發生肝硬化進展和肝癌的風險就會大大下降。切不可在需要治療時拒絕治療，導致因噎廢食、因小失大，及至病情發展至較重時，即使成倍的花費也無法達到適時適當抗病毒治療對肝臟的保護作用。
3不能隨意自行減量和停葯。不少患者由於工作忙碌、購葯途徑不便、經濟原因或偷懶等，自行減量或停用NA。這是一種比較危險的行為，可能會導致耐葯風險增加和病情複發加重，應當堅決避免。
4應注意定期複查。對於不伴妊娠、免疫抑製、器官移植、血液透析、多種病毒重疊感染等特殊情況的普通CHB患者，通常根據肝炎病情活動程度、有無肝硬化及其程度、耐葯風險大小等每隔3～6個月複查一次，複查項目包括腹部超音波、甲胎蛋白（AFP）、肝臟彈性（反映肝纖維化程度等資訊）、病毒定量（HBV DNA）、病毒抗原（HBsAg和HBeAg）和病毒抗體（抗HBs和抗-HBe）定量、肝功能、腎功能、血磷等電解質、血常規等，這些項目可根據具體情況全部或部分複查。疑有耐葯時，尚應考慮做HBV DNA變異檢測，以便指導治療方案的調整。需要提醒患者朋友們注意的是，有不少患者對定期複查不夠重視，間隔1～2年甚至更久才複查一次，這樣將不能及時發現病毒變異、某些藥物不良反應以及早期肝癌等情況，這樣的教訓在臨床上並不少見。
5要找正確的醫生就診。患者一定要找有充分知識和經驗的肝病專科醫師就診，接受最合理的治療指導。某些患者輕信親友和網路的不實宣傳乃至非肝病專科醫師（特別是某些中醫和江湖遊醫）的建議，隨意停用NA而採取所謂的中藥偏方治療，這將導致乙型肝炎複發的風險大大增加，嚴重時可威脅生命。
總之，希望CHB患者朋友們能夠保持良好的治療依從性，主動與肝病專科醫師保持溝通，接受定期檢查評估，適時對療效、安全性、停葯可能性和停葯風險做出正確評估，確保達到自己能夠達到的最佳治療目標。
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