如何最大限度實現慢性乙型肝炎臨床治癒？

文·王宇明

重慶市公共衛生醫療救治中心肝病科主任醫師

慢性乙型肝炎（CHB）是世界上主要的公共衛生問題，近十幾年來隨著規範的抗病毒治療，大量CHB患者的病情得到有效控制和緩解。然而，每年仍有部分患者會進展至肝硬化或肝細胞癌（HCC），甚至出現肝衰竭。目前各國指南均推薦的一線抗病毒治療方案仍為核苷（酸）類藥物（NUCs）及聚乙二醇干擾素（PEG IFN-α）。由於良好的耐受性及便捷的給藥方式使得NUCs成為我國大部分CHB患者的首選抗病毒方案，其在抑製病毒複製及改善肝臟炎症方面的作用已得到廣泛認可。然而，NUCs治療也存在一定的弊端，包括需要長期服用、難以停葯、較低的HBeAg血清學轉換率、極低的HBsAg清除或血清學轉換率、部分患者仍有HCC發生、長期使用帶來的藥物安全性及耐葯等，這些均是臨床應用NUCs 亟待解決的難題。在人類生活及健康水準日益提高的新時代，如何實現NUCs經治患者臨床治癒最大化，無疑是醫師面臨的新挑戰。

一、NUCs實現臨床治癒仍非常少見

我國CHB指南中首次提出對於部分適合的患者應儘可能追求CHB的臨床治癒。何為臨床治癒？即持續病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs陽轉、ALT正常、HBV DNA持續陰轉、肝組織學輕微或無病變，從而實現患者降低肝硬化、肝癌風險，減少死亡及肝移植髮生率。臨床治癒已成為現階段可以追求的目標，也是更好改善CHB患者最終臨床結局的關鍵。NUCs的問世為CHB治療開闢了一個新時代，但在取得顯著成果的同時，也發現了NUCs治療CHB實現臨床治癒的希望較小。相關研究提示HBeAg陽性患者抗病毒治療1 年後的HBV DNA陰轉率為：拉米夫定（LAM）36%~40%，阿德福韋（ADV）63 %，恩替卡韋（ETV）67%，替諾福韋（TDF）76%~93%；但HBeAg血清學轉換率均不高（＜30%）；HBsAg清除率更低（＜3%）。即使延長NUCs的治療療程，對HBsAg清除率的提升效果也不顯著。此外，部分NUCs長期應用還存在一些不良反應，主要集中在腎臟，導致腎小球濾過濾（eGFR）下降和輕度骨病。因此，對CHB患者的臨床治療不應僅僅局限於NUCs。

二、PEG IFN-α治療CHB更有望實現臨床治癒

從作用機制的角度出發：以IFN-α為基礎的治療可通過調節自身免疫，誘導細胞溶解機制從而清除肝細胞內共價閉合環狀DNA（cccDNA），更容易實現HBsAg下降及抗-HBs陽轉。大量的臨床試驗證明，PEG IFN-α更容易實現HBeAg血清學轉換和HBsAg清除。有研究對納入NUCs治療且HBV DNA和HBeAg均為陽性的患者接受PEG IFN-α個體化治療，PEG IFN-α治療中位時間19.6個月，8.6%獲得HBsAg清除或血清學轉換，HBeAg清除率為 40.7 %，轉換率為38.3%。我們對40Kb PEG IFN-α 2b的前瞻性臨床研究發現，HBeAg血清學轉換率為33.7%，HBsAg清除率為20.9%。而且，在治療過程中HBsAg下降非常顯著，即使沒有達到HBsAg清除，也不難達到極低水準（HBsAg 100 IU/ml以下）。近年來，PEG IFN-α單用治療CHB患者方面的研究取得了許多進展，為CHB患者實現臨床治癒提供了新方向。

同時值得注意的是，慢性HBV感染的特點是HBV特異性CD8+T淋巴細胞功能嚴重受損，NUCs與PEG IFN-α聯合或序貫治療在機制上可以產生疊加甚至協同作用，恢復和增強人體固有免疫與適應性免疫，廣泛抑製病毒複製，大大增強抗病毒療效，實現持久的免疫控制。目前兩類抗病毒藥物優化方案主要包括NUCs與 PEG IFN-α初始聯合、NUCs基礎上聯合或序貫PEG IFN-α優化治療。針對上述三種優化方案的臨床研究發現，NUCs基礎上序貫PEG IFN-α的優化治療在提高血清學轉換率的同時，能夠獲得更高 HBsAg清除率及更好的免疫控制。同時提示對於長期NUCs治療未獲得血清學轉換的患者，改為為有限療程的PEG IFN-α治療可以幫助部分患者獲得更高的血清學轉換率。

換用PEG IFN-α期間因為失去NUCs強效抑製病毒複製作用，很可能出現病毒反彈甚至臨床突破， 這就須要嚴格掌握「換藥時機」，並密切監測病毒學指標，鑒於這一風險，加之近年NUCs非常價廉，也有不少專家採用加用的聯合治療方法。研究顯示基線HBsAg降至1500 IU/ml以下（我的經驗是1000 IU/ml以下），再序貫PEG IFN-α治療效果更加顯著。但各研究均缺乏長期隨訪，無法獲得更多關於停葯後複發率、安全性等數據，缺乏藥物經濟學評估。另外關於聯合或序貫PEG IFN-α的療程對於病毒學應答、停葯時機及停葯後複發的影響，目前尚無大樣本證據可明確最佳療程，以上問題有待進一步研究解決。

綜上所述，基於目前的抗HBV治療藥物及臨床研究證據表明，PEG IFN-α治療CHB更有望實現臨床治癒。因此，對於接近但未達到HBeAg清除的NUCs經治患者可嘗試加用PEG IFN-α或換用的治療策略，以實現更滿意的治療目標，甚至臨床治癒。